Тималин (10 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 10 мг
Состав
1 ампула (флакон) содержит
Описание
Аморфный порошок или пористая масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуномодуляторы. Иммуностимуляторы. Прочие иммуностимуляторы
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Препарат представляет собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса молодняка крупного рогатого скота, у которых отсутствуют заболевания вирусной, прионовой, бактериальной, микоплазменной этиологии, патогенные для человека. Иммуномодулирующее действие препарата связано с влиянием на соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов, находящихся на разной стадии своего развития. Тималин регулирует количество и соотношение Т и В лимфоцитов и их субпопуляций, стимулирует реакции клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз, стимулирует процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения, а также улучшает процессы клеточного метаболизма.
Показания к применению
В составе комплексного лечения заболеваний, сопровождающихся сниже-нием клеточного иммунитета:
— острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания костей и мягких тканей
— нарушение регенераторных процессов (переломы костей, ожоги, обморожения, трофическая язва, лучевой некроз тканей, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки)
— острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции
— угнетение иммунитета и кроветворения после проведения лучевой терапии или химиотерапии, при использовании больших доз антибиотиков
Способ применения и дозы
Перед применением содержимое ампулы (флакона) растворяют в 1-2 мл
0,9% раствора натрия хлорида и перемешивают содержимое легким встряхиванием, не допуская образования пены, до получения равномерной взвеси.
Схему дозирования Тималина назначает только клинический иммунолог на основании клинического и лабораторного обследования пациента.
Вводят внутримышечно глубоко ежедневно или через день в следующих дозах: взрослым по 5-20 мг (30-100 мг на курс); детям от 4 до 6 лет – 2-3 мг; от 7 до 14 лет – 3-5 мг. Курс лечения: от 3 до 10 дней в зависимости от выраженности нарушений иммунитета.
При необходимости проводят повторный курс лечения через 1-6 мес.
Побочные действия
— озноб, головокружение, головная боль и боль в мышцахВозможны— аллергические реакции, кожные высыпания, гиперемия, зуд кожи- реакции в месте введения
Противопоказания
— повышенная чувствительность к компонентам препарата
— аутоиммунные и аллергические заболевания
— беременность и период лактации
Лекарственные взаимодействия
Совместим с биостимуляторами и иммуностимулирующими препаратами, рифампицином, изониазидом. Следует избегать одновременного применения Тималина и Т-активина, тимактида, тимогена или тимоптина, которые имеют аналогичный механизм действия.
Особые указания
Лечение Тималином следует назначать и проводить только после обследования иммунолога при регулярном контроле иммунологических показателей. Тималин может потенцировать аллергические реакции на другие лекарственные средства при одновременном их применении. Использовать только рекомендованный растворитель. Приготовленный раствор не смешивать с другими лекарственными средствами. Применять сразу после приготовления.
Применение в педиатрии
Применяют только по назначению и под контролем врача при доказанном наличии нарушений (угнетения) клеточного иммунитета. Эффективность и безопасность препарата у детей до 4 лет недостаточно изучена.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять
транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Данные о влиянии лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами отсутствуют.
Форма выпуска и упаковка
По 30 мг препарата в ампулы стеклянные или ампулы стеклянные с кольцом излома или во флаконы из трубки стеклянной, укупоренные пробками резиновыми и обжатые колпачками алюминиевыми.
По 10 ампул (флаконов) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках и диском режущим керамическим для открытия ампул (при необходимости) вкладывают в пачку из картона коробочного (хром-эрзац) с перегородками или гофрированной вкладкой или с полимерной вкладкой из пленки поливинилхлоридной для размещения и фиксации ампул (флаконов).
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Производитель
ЧАО «Биофарма», Украина
Адрес: 03680, г. Киев, ул. Н.Амосова, 9, Украина, тел. (+38-044)275-16-04, 275-91-50, 521-15-39
Владелец регистрационного удостоверения
ООО «ФЗ «Биофарма», Украина
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции
Тималин ® (Thymalin) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тималин ®
Лиофилизат для приготовления раствора для в/м введения в виде таблетки, комочков, пластинок или порошка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
| 1 фл. | |
| тимуса экстракт* | 10 мг |
* получен из зобных желез телят и молодняка крупного рогатого скота возрастом до одного года.
Фармакологическое действие
Восстанавливает нарушенную иммунологическую реактивность (регулирует количество и соотношение Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, стимулирует реакции клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз), стимулирует процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения, а также улучшает течение процессов клеточного метаболизма.
Показания препарата Тималин ®
Иммунодефицитные состояния у взрослых и детей в возрасте от 6 мес до 14 лет при:
Открыть список кодов МКБ-10
| Код МКБ-10 | Показание |
| A04.9 | Бактериальная кишечная инфекция неуточненная |
| A08.4 | Вирусная кишечная инфекция неуточненная |
| A40 | Стрептококковый сепсис |
| A41 | Другой сепсис |
| B34.9 | Вирусная инфекция неуточненная |
| C37 | Злокачественное новообразование вилочковой железы |
| D38.4 | Вилочковой железы [тимуса] |
| D84.9 | Иммунодефицит неуточненный |
| E32.8 | Другие болезни вилочковой железы |
| J85 | Абсцесс легкого и средостения |
| J86 | Пиоторакс (эмпиема плевры) |
| K65.0 | Острый перитонит (в т.ч. абсцесс) |
| L02 | Абсцесс кожи, фурункул и карбункул |
| L03 | Флегмона |
| N73.5 | Тазовый перитонит у женщин неуточненный |
| O08.0 | Инфекция половых путей и тазовых органов, вызванная абортом, внематочной и молярной беременностью |
| O85 | Послеродовой сепсис |
| T66 | Неуточненные эффекты излучения (лучевая болезнь) |
| T79.3 | Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках |
| Y43 | Препараты преимущественно системного действия |
| Y83.6 | Удаление другого органа (частичное) (полное) |
| Y84.2 | Радиологическая процедура и лучевая терапия |
Режим дозирования
Содержимое флакона перед инъекцией растворяют в 1-2 мл 0.9% раствора натрия хлорида.
При необходимости проводят повторный курс (через 1-6 месяцев).
Тималин, 10 мг, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, 10 шт.
Инструкция на Тималин 10 мг, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, 10 шт.
Описание
Лиофилизат для приготовления раствора для в/м введения в виде таблетки, комочков, пластинок или порошка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
1 фл.
* получен из зобных желез телят и молодняка крупного рогатого скота возрастом до одного года.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологическое действие
Восстанавливает нарушенную иммунологическую реактивность (регулирует количество и соотношение Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, стимулирует реакции клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз), стимулирует процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения, а также улучшает течение процессов клеточного метаболизма.
Тималин: Показания
Иммунодефицитные состояния у взрослых и детей в возрасте от 6 мес до 14 лет при:
— инфекционных гнойных и септических процессах;
— стойких нарушениях функции тимуса (лучевая болезнь, опухоли тимуса, оперативное удаление тимуса);
— острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях;
— нарушении регенераторных процессов;
— угнетении иммунитета и кроветворения после химиотерапии или лучевой терапии у онкологических больных.
Способ применения и дозы
Содержимое флакона перед инъекцией растворяют в 1-2 мл изотонического раствора натрия хлорида.
При необходимости проводят повторный курс (через 1-6 месяцев).
Тималин : инструкция по применению
Что собой представляет препарат, и для чего его применяют
Активным компонентом лекарственного средства Тималин является комплекс полипептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Тималин оказывает регулирующее влияние на иммунитет.
• в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся угнетением клеточного иммунитета, у взрослых:
— острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания вирусной и бактериальной природы;
— угнетение клеточного иммунитета после лучевой и химиотерапии онкологических заболеваний;
— профилактика инфекционных осложнений у пациентов после лучевой и химиотерапии онкологических заболеваний.
• в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся угнетением клеточного иммунитета, у детей (см. раздел «Особенности применения в педиатрии»):
— острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания вирусной и бактериальной природы.
Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу.
Не принимайте препарат, если
• у Вас повышенная чувствительность к действующему веществу или любым другим компонентам препарата (перечисленным в разделе Состав);
• Вы беременны или кормите грудью.
Также смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности».
Особые указания и меры предосторожности
Перед применением препарата ТИМАЛИН сообщите лечащему врачу, если у Вас диагностированы следующие заболевания/состояния или что-либо из нижеперечисленного относится к Вам:
• предрасположенность к аллергическим заболеваниям.
Назначение и лечение тималином необходимо проводить под контролем иммунологических показателей.
Относительными противопоказаниями к применению препаратов н основе пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота, являются перименструальный период, некоторые эндокринные синдромы (аденома гипофиза, акромегалия) и время физиологической активности тимуса вплоть до полового созревания;
Использование препаратов на основе пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота у пациентов с тяжелыми эндокринными нарушениями и у женщин во второй фазе менструального цикла может чаще вызывать побочные эффекты.
В настоящее время препараты на основе пептидов из тимуса крупного рогатого скота следует использовать только при наличии явного иммунодефицита.
Особенности применения в педиатрии
Данные по применению у детей ограничены.
У детей Тималин применяется в дозе 0,1-0,2 мг/кг в сутки внутримышечно в течение 5 дней. При необходимости курс можно повторить через 2-4 недели.
Детский возраст, вплоть до пубертатного периода является периодом максимальной активности вилочковой железы. Поэтому следует избегать применения Тималина в период физиологической активности тимуса включая период полового созревания – 12-14 лет.
Детский и подростковый возраст является относительным противопоказанием к применению препаратов на основе полипептидов выделенных из тимуса крупного рогатого скота и использование возможно только после тщательной оценки соотношению польза-риск при наличии признаков явного иммунодефицита.
Не применяйте препарат у детей в возрасте до 1 года в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.
В связи с максимальной активностью вилочковой железы в пубертатный период рекомендуется избегать использования препаратов тимуса у подростков 12-17 лет.
Другие препараты
Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие препараты. Это относится к любым растительным препаратам или препаратам, которые Вы купили без назначения врача.
Некоторые препараты можно принимать вместе с препаратом ТИМАЛИН, а другие могут вызывать нежелательные реакции при совместном приеме с препаратом ТИМАЛИН.
Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете любой из лекарственных препаратов, перечисленных ниже:
• Препараты с аналогичным механизмом действия (Т-активин, тимактид, тимоген или тимоптин);
• Гормоны гипофиза (соматотропин, лютеинизирующий гормон) и эстрогены – препарат может проявлять синергизм;
• Половые гормоны (прогестины, андрогены), гормоны надпочечников – с точки зрения фармакологического действия, являются антагонистами препарата ТИМАЛИН.
Беременность, грудное вскармливание и фертильность
Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом. Применение препарата ТИМАЛИН во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Управление транспортными средствами и работа с механизмами
Не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.
Применение препарата
ТИМАЛИН применяют в виде внутримышечных инъекций.
Не вводить внутривенно!
Для внутримышечного введения необходимо использовать только свежеприготовленный раствор.
Недопустимо хранение и последующее использование готового раствора.
Всегда принимайте этот препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
ТИМАЛИН следует принимать:
ТИМАЛИН вводится по 5-20 мг ежедневно в течение 3-10 дней в зависимости от клинической ситуации. Курсовая доза 30-100 мг.
При необходимости через 1-6 месяцев курс можно повторить.
Дети (см. раздел «Особенности применения в педиатрии»)
Применяется в дозе 0,1-0,2 мг/кг в сутки внутримышечно в течение 5 дней. При необходимости курс можно повторить через 2-4 недели.
Не применяйте препарат у детей в возрасте до 1 года в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.
Не применяйте препарат у подростков 12-17 лет (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции почек, печени, пациенты пожилого возраста
Данные об особенностях дозирования у пациентов с нарушением функции почек, печени, пациентов пожилого возраста отсутствуют.
Если Вы получили больше препарата ТИМАЛИН, чем рекомендовано
Данные о случаях передозировки при применении препарата ТИМАЛИН отсутствуют.
Риск передозировки препаратов на основе пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота, маловероятен и ограничен, поскольку пептиды тимуса чувствительны к протеазам организма, которые снижают концентрацию лекарственного средства в крови.
Если Вы считаете, что получили слишком большую дозу препарата ТИМАЛИН, немедленно обратитесь к врачу.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.
Возможные нежелательные реакции
Подобно всем лекарственным препаратам ТИМАЛИН может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
ТИМАЛИН может вызывать следующие нежелательные реакции (частота неизвестна):
• Зуд, покраснение в месте введения.
Если у Вас появились нежелательные реакции, сообщите об этом своему лечащему врачу. Это также относится к любым нежелательным реакциям, которые не указаны в данном листке-вкладыше.
Сообщение о нежелательных реакциях
Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Хранение препарата
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.
Срок годности – 3 года.
Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Не выбрасывайте препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как избавиться от остатков препарата, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.
Состав
На один флакон: тималин – 10 мг, аминоуксусная кислота (глицин) – 20 мг.
Внешний вид
ТИМАЛИН, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 10 мг, представляет собой порошок аморфный или порошок аморфный, уплотненный в таблетку, белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Упаковка
ТИМАЛИН выпускается по 10 мг во флаконах вместимостью 5 мл, укупоренных пробками резиновыми и обкатанных колпачками алюминиевыми.
По 5 флаконов или по 5 флаконов в комплекте с 5 ампулами растворителя (дата истечения срока годности растворителя превышает дату истечения срока годности лекарственного средства) вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.
Условия отпуска
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
Республика Беларусь, 220007, г. Минск,
ул. Фабрициуса, 30, тел./факс: (+375 17) 220 37 16,
Применение препарата Тималин® при заболеваниях органов дыхания. Перспективы использования при COVID-19
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Тималин ® (экстракт тимуса) является корректором клеточного и гуморального иммунитета и системы гемостаза. Этот препарат обладает выраженным антиоксидантным действием, стимулирует фагоцитоз, процессы регенерации и улучшает течение процессов клеточного метаболизма. В эксперименте он предотвращает развитие атеросклероза у животных, находящихся на атерогенной диете. Данный препарат является геропротектором, способным при систематическом введении увеличивать продолжительность жизни животных. Применение данного препарата при заболеваниях легких (острая пневмония, хронический обструктивный бронхит, сочетание обструктивного хронического бронхита с хронической пневмонией, абсцесс легкого, бронхиальная астма и др.) сопровождается нормализацией иммунограммы, снижением уровня провоспалительных цитокинов, что должно предупреждать развитие «цитокинового шторма». Одновременно с этим нормализуется состояние системы гемостаза и белков острой фазы воспаления. При использовании препарата Тималин ® уменьшается частота осложнений, переход процесса в хроническую форму и сроки пребывания больных в стационаре. Особенно хорошие клинические результаты при заболеваниях органов дыхания получены при его совместном введении с гепарином. Мы считаем перспективным изучение эффективности и безопасности применения препарата Тималин ® в лечении пациентов с COVID-19.
Ключевые слова: экстракт тимуса, тималин, гепарин, иммунитет, гемостаз, белки острой фазы воспаления, пневмонии, респираторный дистресс-синдром, COVID-19.
Для цитирования: Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Стуров В.Г., Гладкий П.А. Применение препарата Тималин® при заболеваниях органов дыхания. Перспективы использования при COVID-19. РМЖ. 2020;9:24-30.
Thymalin use for respiratory diseases. Application potential in COVID-19
1 St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, Saint-Petersburg
2 Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences, Saint-Petersburg
3 Chita State Medical Academy, Chita
4 Novosibirsk State University, Novosibirsk
Keywords: thymus extract, Thymalin, heparin, immunity, hemostasis, inflammatory acute-phase proteins, pneumonia, respiratory distress syndrome, COVID-19.
For citation: Khavison V.Kh., Kuznik B.I., Sturov V.G., Gladkii P.A. Thymalin use for respiratory diseases. Application potential in COVID-19. RMJ. 2020;9:24–30.
Введение
Результаты доклинических исследований препарата Тималин ®
Установлено, что Тималин ® в опытах in vitro усиливает экспрессию рецепторов на Т- и, в меньшей степени, на В-лимфоцитах. Особенно интенсивно указанный эффект проявляется на лимфоцитах больных со вторичными иммунодефицитами [5, 6]. Введение данного препарата тимэктомированным животным восстанавливало число
Т-лимфоцитов в крови, селезенке, лимфатических узлах и лимфоэпителиальных образованиях, что, по-видимому, обусловлено ускорением деления локальных Т-лимфоцитов [6–10]. При введении препарата Тималин ® мышам с удаленной вилочковой железой сроки отторжения аллотрансплантата уменьшались и достигали показателей, сопоставимых с таковыми у контрольных животных с интактным тимусом. Тималин ® также сокращал время отторжения аллотрансплантата у ложнооперированных мышей [11–13], усиливал фагоцитоз, стимулировал процессы регенерации и кроветворения [14, 15]. Тималин ® в опытах in vitro замедлял скорость свертывания крови, удлинял тромбиновое время и тормозил фибринолиз. При введении препарата Тималин ® кошкам и крысам ежедневно в течение недели, наряду с активацией клеточного и гуморального иммунитета, отмечались удлинение времени свертывания крови, увеличение концентрации антитромбина III (А-III) и стимуляция фибринолиза [16]. Этот эффект, по всей видимости, обусловлен изменением баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [17–21].
Установлено, что Тималин ® является регулятором системы гемостаза. В тех случаях, когда отмечается гиперкоагуляция и торможение фибринолиза, а также когда возникают противоположные сдвиги, Тималин ® приводит к нормализации результатов тестов, характеризующих состояние системы гемостаза [22–25]. В указанных ситуациях характер реакции со стороны системы гемостаза и фибринолиза обусловлен не только взаимоотношением про- и противовоспалительных цитокинов, но и эпигенетическим действием входящих в состав препарата Тималин ® дипептидов тимогена (Glu-Trp) и вилона (Lys-Glu) [26, 27].
У взрослых тимэктомированных мышей, крыс, морских свинок, кроликов и собак через 1,5–2 мес. после операции отмечалось усиление агрегационной активности тромбоцитов, выраженная гиперкоагуляция, депрессия фибринолиза и торможение калликреин-кининовой системы. Ежедневное введение тимэктомированным животным в течение 1 нед. препарата Тималин ® восстанавливало нарушенные показатели системы гемостаза и способствовало нормализации функции калликреин-кининовой системы [23, 24, 27–32]. Тималин ® обладает выраженным антиоксидантным действием, усиливая антирадикальную защиту [33]. В исследованиях на крысах и кроликах с экспериментальной гиперлипидемией и атеросклерозом было показано, что введение препарата Тималин ® сопровождается снижением уровня холестерина в крови, печени, аорте и уменьшением выраженности атеросклеротических изменений в аорте [28, 29, 34–36].
Установлено, что Тималин ® является выраженным геропротектором. При его курсовом введении удлинялась продолжительность жизни животных и уменьшалась частота развития опухолей [33–38]. При систематическом введении данного препарата людям пожилого и старческого возраста снижалась летальность и уменьшалось число случаев инфаркта миокарда и инсульта [39, 40].
Представленные данные свидетельствуют о том, что Тималин ® является эффективным корректором систем иммунитета и гемостаза. Он стимулирует фагоцитоз, процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения. Под его воздействием нормализуются процессы перекисного окисления липидов и усиливается антиоксидантная защита. Использование данного препарата в эксперименте предотвращает развитие атеросклероза у животных, находящихся на атерогенной диете [15, 24, 25].
Применение препарата Тималин ® при заболеваниях органов дыхания
Пневмония и хронические обструктивные заболевания легких
Деструктивные заболевания легких у детей
Под наблюдением находилось 126 детей с острыми деструктивными пневмониями. Все дети поступили в стационар в тяжелом или крайне тяжелом состоянии. У 18 детей заболевание протекало особенно тяжело (все они в дальнейшем вошли в группу, в которой применяли Тималин ® ). Больных разделили на 2 группы: легочная форма (абсцессы, множественные полостные деструкции [13,3%]) и легочно-плевральная форма (пиоторакс [28,9%]; пиопневмоторакс [57,8%]). Из обеих групп оперировано (торакоцентез, дренирование плевральной полости) 76,6% пациентов: 20% больных делали плевральные пункции, остальных лечили консервативно. У 77 больных наряду со стандартным лечением применяли Тималин ® (из расчета 0,2 мг/кг массы тела внутримышечно) ежедневно на протяжении 5–10 дней. При использовании препарата у больных ликвидировался лейкоцитоз, почти в 2 раза увеличилось количество Т-лимфоцитов, повысилось содержание В-лимфоцитов, возросла концентрация IgA, а уровень белков острой фазы (БОВ) приходил в норму или приближался к ней. У детей, получавших препарат, быстрее улучшалось самочувствие, происходила нормализация температуры тела, раньше удалялся торакальный дренаж из плевральной полости и быстрее происходило заживление раны. У таких детей гораздо раньше наступала положительная рентгенологическая динамика, восстанавливалось число эритроцитов и содержание гемоглобина, сокращались сроки пребывания в стационаре. В контрольной группе летальность составила 2,2%, в основной группе летальность отсутствовала [25, 26].
Эффективность препарата Тималин ® изучали при лечении острых деструктивных пневмоний у детей в возрасте от 1 года до 7 лет: 45 больных получали общепринятую терапию, включая гепарин (500 ЕД/кг массы тела, под кожу живота двукратно в сутки), 45 — гепарин и Тималин ® (0,1–0,2 мг/кг массы в/м однократно в сутки). Препараты вводили больным в течение 5–10 дней. Все больные поступили в клинику в тяжелом состоянии. Следует отметить, что микрофлора у них была нечувствительна или малочувствительна к антибиотикам. У детей, получавших Тималин ® с гепарином, в процессе лечения возрастало число Т- и В-лимфоцитов, а также отмечалась тенденция к нормализации IgA, IgM, IgG. Кроме того, у этих больных восстанавливались до нормы показатели коагулограммы (активированное парциальное тромбопластиновое время [АПТВ], протромбиновое время [ПВ], тромбиновое время [ТВ]), возрастала концентрация A-III, снижался уровень фибриногена, продуктов деградации фибрина (ПДФ) и растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК). В группе больных, получавших только гепарин, наблюдалось незначительное снижение числа Т- и В-лимфоцитов и дальнейшее нарастание IgA, IgM, IgG, а также нормализация показателей коагулограммы. В обеих группах результаты терапии были оценены как хорошие. Вместе с тем у больных, получавших Тималин ® и гепарин, отмечали положительный клинический эффект и рентгенологическую динамику в более ранние сроки по сравнению с больными, получавшими только гепарин. Применение антибиотиков у детей, получавших Тималин® и гепарин, сократилось в среднем на 5 дней, а пребывание в стационаре — на 3 дня. Наиболее эффективным оказалось лечение, когда гепарин применяли совместно с препаратом Тималин ® [43].
Изучали эффективность применения препарата Тималин ® у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ). Диагноз ХВЗЛ был поставлен 18 детям школьного возраста (12 девочек и 6 мальчиков), получавших Тималин ® (0,2 мг/кг массы тела однократно в/м, на курс 5–10 введений ежедневно). У 14 больных диагностирована вторичная хроническая пневмония, у 3 — первичная и у 1 — тяжелая бронхиальная астма с сопутствующим гнойным эндобронхитом. Деформирующий бронхит (ДФ) выявлен у 6 больных, бронхоэктазы — у 4, сочетание ДФ и бронхоэктазов — у 7 детей. У больных, получавших исследуемый препарат, нормализовалось число лейкоцитов и лимфоцитов. При этом возрастало относительное содержание Т- (CD4 + ) и В-лимфоцитов (CD19 + ), а абсолютное их число также, как и концентрация IgA, IgM, IgG, приближалось к норме. В результате лечения в контроле у 7 (33,3%) больных получен хороший клинический эффект и у 14 (66,7%) — удовлетворительный. В группе препарата Тималин ® у 13 (72%) больных отмечен хороший клинический эффект. Одновременно наблюдались нормализация температуры тела, восстановление толерантности к физической нагрузке, улучшение аппетита, уменьшение кашля, изменение характера мокроты (от гнойной до слизистой). У 5 (28%) детей получен удовлетворительный эффект [14, 23, 24]. Информативным показателем, свидетельствующим о состоянии иммунитета и гемостаза, является тест лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) [39, 40]. У больных с ХВЗЛ на фоне традиционной терапии показатель ЛТА повысился, но не достигал нормы. Под воздействием препарата Тималин ® содержание ЛТА увеличилось до нормы. Применение традиционной терапии у больных детей не ликвидирует признаки гиперкоагуляции: остается сокращенным АПТВ, ТВ, увеличена концентрация фибриногена и угнетен фибринолиз. Положительный тест на РФМК при традиционной терапии сохранился у 4 из 21 больных. Через 10 дней после терапии исследуемым препаратом нормализовались АПТВ, ПВ, ТВ, концентрация фибриногена и фибринолиз, и лишь в 1 случае выявлялся слабый положительный тест на РФМК [41, 42].
Использование препарата Тималин ® у взрослых больных с деструктивными поражениями легких на протяжении 5–10 дней с первых дней приводило к улучшению состояния (снижение интоксикации, уменьшение лейкоцитоза, увеличение более чем в 2 раза числа Т- и повышение количества В-лимфоцитов). В отношении иммуноглобулинов Тималин ® проявлял модулирующее действие: при исходно низкой концентрации отмечалось повышение, а при увеличенной — снижение. У больных, получавших данный препарат, значительно снижалось содержание интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1α и β, ИЛ-8 и фактора некроза опухолей α, приближаясь к норме. У больных число ЛТА по сравнению со здоровыми людьми было в среднем выше почти в 2 раза (у здоровых — 14±1,1, у больных — 29±3,5, р ® получал 71 больной (0,2–0,3 мг/кг массы тела внутримышечно на протяжении 5 дней). Использование данного препарата у детей, больных БА, привело к следующим результатам. У 91% детей с атопической БА, если Тималин ® использовали в межприступном периоде, отмечен положительный эффект: стойкое улучшение выявлено у 77%, кратковременное — у 13,3% детей. В приступный период атопической БА стойкое улучшение обнаружено у 81% больных, а кратковременное — у 14,2%. При легком течении заболевания улучшение наступало у всех детей. Более выраженный эффект отмечался у детей со сроком заболевания не более 7 лет. У детей со смешанной и инфекционно-аллергической формами БА при использовании данного препарата результаты лечения оказались хуже: стойкое улучшение наступало у 46,1%, кратковременное — у 42,3% [15]. Через 2 нед. после применения исследуемого препарата у детей, больных БА, в значительной степени нормализовались показатели адаптивного иммунитета, завершенного фагоцитоза, свертывания крови и фибринолиза. Если эффект от применения исследуемого препарата был кратковременным, через 2–3 мес. назначали новый курс лечения, в результате чего наступала длительная ремиссия. Особенно хорошие результаты терапии БА у детей (положительный эффект в 96,4%) регистрировали тогда, когда одновременно с исследуемым препаратом применялась специфическая гипосенсибилизация [15].
Все представленные данные свидетельствуют о том, что применение препарата Тималин ® при различных заболеваниях легких, корректируя состояние иммунитета и системы гемостаза, приводит к значительному улучшению результатов терапии, сокращая сроки пребывания больных в стационаре, уменьшая число осложнений и частоту летальных исходов. Особенно хорошие результаты терапии наблюдали в тех случаях, когда применение данного препарата сочеталось с использованием гепарина, благодаря чему предотвращалось тромбообразование в зоне очага повреждения и, тем самым, облегчалась доставка лекарств и выведение токсических продуктов из органов, поврежденных патологическим процессом [15, 25, 31, 33, 36]. Исследователи отметили благоприятный профиль безопасности препарата Тималин ® [15, 21].
Теоретическое и клиническое обоснование возможности применения препарата Тималин ® и антикоагулянтной терапии при COVID-19
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) представляет глобальную угрозу для общественного здравоохранения, т. к. приводит к возникновению пневмонии (особенно часто у людей пожилого и старческого возраста), нередко с летальным исходом [44]. У пациентов с возникшей пневмонией было больше сопутствующих заболеваний, реже возникала лихорадка, но в случае ее появления отмечалось наличие более высокой температуры, сильнее проявлялась одышка и анорексия. Как правило, у таких больных выявляли более тяжелое начало заболевания, отмечали высокий уровень нейтрофилов, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), СРБ, более низкое содержание альбумина и тромбоцитов. Таких пациентов чаще переводили на искусственную вентиляцию легких. Они получали муколитическую и дополнительную терапию, включая кортикостероиды, противовирусные средства и препараты группы интерферона (INF)2β [45].
E. Prompetchara et al. [46] наблюдали 452 пациентов (235 из них — мужчины), больных COVID-19, у 286 из них заболевание протекало в тяжелой форме. Средний возраст больных составлял 58 лет. Наиболее распространенными симптомами являлись повышение температуры, одышка, отхаркивание, усталость, сухой кашель и миалгия. В тяжелых случаях возникала пневмония, наблюдался лейкоцитоз, лимфопения и увеличение соотношения нейтрофилы/лимфоциты, а также более низкий процент моноцитов, эозинофилов и базофилов. В большинстве тяжелых случаев наблюдали повышенный уровень провоспалительных цитокинов. Содержание Т-лимфоцитов, в т. ч. регуляторных, уменьшалось соответственно тяжести заболевания. Количество наивных Т-лимфоцитов у большинства больных увеличивалось, а Т-клеток памяти уменьшалось лишь в тяжелых случаях патологического процесса [46].
Согласно данным, приводимым C. Chen et al. [47], на поздней стадии заболевания у некоторых пациентов с COVID-19 может развиться острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) или даже полиорганная недостаточность. В то же время одним наиважнейшим механизмом, лежащим в основе ухудшения заболевания, является «цитокиновый шторм», связанный с резким увеличением уровня провоспалительных цитокинов. Для противодействия «цитокиновому шторму» рекомендуется применять антитела к ИЛ-6, терапию стволовыми клетками и переливание реконвалесцентной плазмы. При этом, хотя и не всегда, достигается положительный эффект даже в очень тяжелых случаях заболевания [47]. Предполагается, что в плазме реконвалесцентов COVID-19 содержатся IgG и IgA, нейтрализующие SARS-CoV-2 [48].
S. Jawhara [49] указывает, что «иммунотерапия может быть с успехом использована для нейтрализации COVID-19. Однако эффективность аллогенной иммунотерапии была бы лучше, если бы иммунные IgG-антитела были взяты у пациентов, выздоровевших от COVID-19 в том же городе или его окрестностях, чтобы увеличить вероятность нейтрализации вируса. Эти иммунные IgG-антитела будут специфичными в отношении COVID-19 путем усиления иммунного ответа у вновь инфицированных пациентов. Не вызывает сомнений, что у больных с тяжелыми формами COVID-19, в т. ч. при развитии пневмоний и дистресс-синдрома, возникают значительные нарушения в деятельности иммунной системы, ликвидация которых может улучшить результаты терапии, уменьшив число осложнений и летальных исходов» [49].
Согласно данным, приводимым W. Guo et al. [50], пациенты с COVID-19 без каких-либо сопутствующих заболеваний, но с наличием сахарного диабета, имели более высокий риск развития тяжелой пневмонии, сопровождаемой высвобождением повреждающих ткани протеаз, чрезмерной неконтролируемой воспалительной реакцией и развитием гиперкоагуляции. У таких больных в сыворотке значительно возрастало содержание связанных с воспалением биомаркеров, таких как ИЛ-6, СРБ, сывороточный ферритин и D-димер. На основании полученных данных сделан вывод, что пациенты с сахарным диабетом более восприимчивы к «цитокиновому шторму», что в итоге приводит к быстрому ухудшению течения COVID-19 и высокому уровню летальности.
Исходя из того, что при тяжелом течении COVID-19 наблюдается «цитокиновый шторм», C. Zhang et al. [52] предлагают для терапии таких больных применять тоцилизумаб, являющийся блокатором рецептора ИЛ-6R. Предполагается, что тоцилизумаб станет эффективным лекарственным средством для пациентов с тяжелой формой COVID-19. C. Sargiacomo et al. [53], основываясь на том, что азитромицин и доксициклин являются широко используемыми антибиотиками, ингибирующими репликацию вируса и синтез ИЛ-6, предлагают рассмотреть этот класс лекарственных препаратов для лечения и профилактики COVID-19. В настоящее время M. Zhou et al. [54] считают, что эффективность некоторых многообещающих противовирусных препаратов, переливание плазмы выздоровевших больных и использование тоцилизумаба требуют дальнейших клинических испытаний.
X. Yao et al. [55] указывают, что иммуномодулирующее действие другого препарата — гидроксихлорохина может быть полезным при контроле «цитокинового шторма» у критических больных, инфицированных SARS-CoV-2. Для выяснения эффективности гидроксихлорохина при COVID-19 авторы изучили его действие на клетках Vero, инфицированных SARS-CoV-2. Основываясь на полученных результатах, исследователи рекомендуют применять нагрузочную дозу вводимого перорально сульфата гидроксихлорохина 400 мг двукратно в сутки, с последующей поддерживающей дозой 200 мг двукратно в сутки в течение 4 дней [56].
Но только ли в серьезных нарушениях деятельности иммунной системы, приводящей к «цитокиновому шторму», кроются причины неудач в терапии тяжелых случаев протекания COVID-19? N. Tang et al. [57] детально исследовали состояние системы гемостаза у 283 пациентов с тяжелыми формами COVID-19. Общая летальность среди обследованных составила 11,5%. У умирающих пациентов обнаружены высокие показатели D-димера и ПДФ, удлинение протромбинового времени и АПТВ. Во время пребывания в стационаре 71,4% умерших и 0,6% выживших соответствовали критериям синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). Следует обратить внимание на то, что у умерших по сравнению с выздоровевшими чаще возникали осложнения, такие как ОРДС (89,9% против 7,6%, χ 2 =148,105, p 2 =93,222, p 2 =23,257, p 2 =14,618, p 2 =7,655, p=0,006). Не вызывает сомнений, что во многих перечисленных случаях возникал тромбоз, приведший к острой сердечной недостаточности и другим осложнениям [58].
В работе, опубликованной N. Tang et al. [59], ретроспективно проанализированы результаты терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) 449 пациентов с тяжелым течением COVID-19. Установлено, что летальность в группах пациентов с высоким уровнем D-димера (в 6 раз выше нормы) была ниже среди больных, находящихся на терапии НМГ (32,8% против 52,4%, p=0,017), а также пациентов с сепсис-индуцированным ДВС-синдромом (40,0% против 64,2%, p=0,029) по сравнению с теми, кто не получал НМГ. Сделан вывод, что применение НМГ связано с лучшим прогнозом заболевания у тяжелых пациентов с COVID-19 с наличием сепсис-индуцированной коагулопатии и высоким содержанием D-димера.
Согласно данным, приводимым Y. Zhang et al. [44], применение НМГ у больных с тяжелым течением COVID-19 и высоким содержанием D-димера приводило к более благоприятным результатам терапии.
Известно, что особенно неблагоприятен прогноз при инфицировании SARS-CoV-2 у больных с эссенциальной гипертонией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными заболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких и нарушением функции почек. J. Hong-Long et al. [60] считают, что это связано с повышенным содержанием плазмина у пациентов с COVID-19. Плазмин и другие протеазы могут расщеплять вновь введенный участок фурина в белке S SARS-CoV-2 внеклеточно, что увеличивает его инфекционность и вирулентность.
В данном обзоре приведены далеко не все сведения, свидетельствующие о существенных нарушениях в системах иммунитета и гемостаза при тяжелом течении COVID-19, в т. ч. при пневмониях, дистресс-синдроме, острой сердечной недостаточности и др. Однако и этих сведений достаточно для того, чтобы сделать вывод: для улучшения результатов терапии больных с осложненным течением COVID-19 необходима нормализация функций основных защитных систем организма — иммунитета и гемостаза. В то же время мы полагаем, что на роль регулятора иммунологических функций, системы свертывания крови и фибринолиза претендует пептидный иммунокорректор Тималин ® (экстракт тимуса). Многочисленные исследования [15, 16, 22–27, 29, 32, 38] показывают, что применение данного препарата при различных заболеваниях, в т. ч. тех, которые нередко сопровождаются «цитокиновым штормом», приводит к уменьшению концентрации провоспалительных и увеличению уровня противовоспалительных цитокинов. Одновременно при этом нормализуется агрегационная активность форменных элементов, снижается интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, а также приближаются к норме результаты тестов, характеризующих фибринолиз.
Одним из действенных методов лечения тяжелых осложнений при COVID-19 является переливание плазмы от переболевших людей. Эту методику применяли в Китае и других странах [48]. Недавно ее стали использовать и в России. Согласно взглядам E.M. Bloch et al. [61] «пассивное введение антител путем переливания реконвалесцентной плазмы может представлять единственную краткосрочную действенную стратегию для обеспечения немедленного иммунитета восприимчивым людям». К сожалению, и в случае использования плазмы, богатой антителами к COVID-19, не всегда удается достигнуть желаемого эффекта [47, 58, 62].
Существует мнение, что при наличии ОРДС необходимо вводить стероиды и при этом наблюдается явный положительный эффект [63]. Следует учесть мнение авторов, которые считают, что даже при ОРДС стероиды необходимо назначать с большой осторожностью и лишь в том случае, если имеются высокие показатели D-димера, СРБ, ферритина, и только при наличии показаний к интубации трахеи и инвазивной вентиляции легких. Следует помнить, что у пациентов с SARS назначение стероидов на ранних стадиях приводит к росту вирусной нагрузки [64]. Но этих действий для предупреждения развития тромбоза, полиорганной недостаточности и ДВС-синдрома у части больных может оказаться недостаточно. Поэтому с первых же дней заболевания пациентам, находящимся в зоне повышенного риска, с начинающими нарастать симптомами дыхательной недостаточности необходимо к препарату Тималин ® присоединять нефракционированные гепарины или НМГ. При этом дозы вводимых антикоагулянтов должны назначаться индивидуально, в зависимости от тяжести патологического процесса.
При заболеваниях, сопровождаемых гиперкоагуляционным синдромом (что, как правило, наблюдается также у больных с тяжелым течением COVID-19), нормализация системы гемостаза наступает быстро при комбинированном применении гепарина и дезагрегантов [25, 31, 37, 39]. Мы считаем, что больным с тяжелым течением COVID-19, а также пациентам, находящимся в зоне повышенного риска развития тяжелых осложнений, следует назначать малые дозы дезагрегантов (75–100 мг однократно в сутки) — ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела. Основное назначение предлагаемой терапии — не допустить развитие тромбоза, полиорганной недостаточности, тромботической микроангиопатии. В случае же развития указанных осложнений необходимо немедленно вводить тканевой активатор плазминогена или его рекомбинантный аналог. Доза при этом должна подбираться строго индивидуально, с учетом тяжести патологического процесса.
M. Kandeel, M. Al-Nazawi [64] предполагают, что вирусные субъединицы (компартменты) COVID-19 способны взаимодействовать с фибрином и, изменяя структуру последнего, приводить к развитию микротромбоваскулита в бассейне терминальных/субтерминальных легочных артерий. Все это на фоне интерстициального воспаления и развития тяжелого аутоиммунного альвеолита провоцирует манифестацию быстропрогрессирующего фиброзирующего альвеолита с исходом в легочный фиброз и дыхательную недостаточность. Вот почему исследователи предполагают, что раннее применение тканевого активатора плазминогена наряду с НМГ позволит предупредить или отсрочит наступление легочного фиброза и позитивно скажется на легочной микроциркуляции и газообмене. При этом необходим постоянный лабораторный контроль за гемокоагуляцией и фибринолизом.
Заключение
Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что препарат Тималин ® обладает иммунокорригирующим действием, восстанавливающим состояние клеточного и гуморального иммунитета. Эксперименты, проведенные на различных тимэктомированных животных, показали, что введение им препарата Тималин ® приводит к увеличению числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций до нормы. Одновременно препарат способен нормализовать состояние системы гемостаза. Тималин ® также обладает выраженным антиоксидантным действием и является эффективным геропротектором [34, 35]. Применение данного препарата привело к нормализации функции иммунной системы и повышению качества жизни у людей старшей возрастной группы [34, 35, 39, 40].
Использование препарата Тималин ® при поражениях органов дыхания у детей и взрослых сопровождается нормализацией иммунограммы, в т. ч. снижением уровня провоспалительных цитокинов, что может предупреждать возможность возникновения «цитокинового шторма», наблюдаемого при тяжелом течении COVID-19 [53, 54, 64, 65] и при сепсисе [67–70]. Одновременно при этом нормализуется состояние системы гемостаза, а также содержание БОВ. Применение данного препарата сокращало сроки исчезновения основных симптомов заболевания, уменьшало число осложнений и случаев перехода процесса в хроническую форму, а также сокращало время пребывания больных в стационаре. Особенно хорошие клинические результаты при различных инфекциях и заболеваниях органов дыхания получены при совместном введении данного препарата и гепарина [15, 29, 41].
Редакция благодарит компанию ООО «Самсон-Мед» за помощь в обеспечении взаимодействия между авторами настоящей публикации.
Только для зарегистрированных пользователей
