Какие лекарства могут спровоцировать эпилептические приступы?
Некоторые медицинские препараты могут вызывать так называемые спровоцированные приступы как у больных с эпилепсией, так и у восприимчивых пациентов.
Данные препараты представлены в таблице, по материалам:
№п/п
*ATX
Наименование
A08AA Средство для лечения ожирения
B01AC Антиагрегантные средства
B01A Производное тиенопиридина
Тиклид – таблетки покрытые оболочкой
C07AG Альфа- и бета-адреноблокаторы
Карведилол – таблетки, таблетки покрытые пленочной оболочкой
С09АА Ингибитор АПФ
C09CA Блокатор рецепторов ангиотензина II
Валз – таблетки покрытые пленочной оболочкойас
С10А Гиполипидемические
С10АА Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
G03GB Антиэстрогенное средство
G04BE Средство применяемое при эректильной дисфункции
Виагра – таблетки покрытые оболочкой
J Противомикробные препараты системного действия
J01 Антибактериальные препараты системного действия
J01DC02 Цефалоспорины второго поколения
Зиннат – таблетки покрытые пленочной оболочкой
J01DD02 Цефалоспорины третьего поколения
Цефтазидим – порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Супракс – гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь
J01DЕ Цефалоспорины четвертого поколения
J01DH Карбепенемы
J01МА Фторхинолоны
Аквамокс – раствор для инфузий
Моксифлоксацин – таблетки покрытые оболочкой
J01XX Прочие антибактериальные препараты
Линезолид – тева раствор для инфузий
J02A Противогрибковые препараты системного действия
J02AA Антибиотики
Амфотерицин – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
J04 Препараты, активные в отношении микобактерий
J04A Противотуберкулезные препараты
J04AC Гидразиды
Изониазид – раствор для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки
J05 Противовирусные препараты системного действия
J05 Противовирусные препараты прямого действия
J05AB Нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы
Медовир – порошок для приготовления раствора для инфузий
Цимевен – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Валвир – таблетки покрытые пленочной оболочкой
J05AH Ингибитор нейроаминидазы вирусов гриппа А и В
Реленза – порошок для ингаляций дозированный
J05AF Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ
Зидовудин – таблетки покрытые оболочкой, капсулы
J05AG Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ
Эфавиренз – таблетки покрытые оболочкой
H Гормональные препараты системного действия
H01BB Окситоцин и его производные
Окситоцин – раствор для внутримышечного и внутривенного введения
L01 Противоопухолевые препараты
L01A Алкилирующие средства
L01AA Аналоги азотистого иприта
Лейкеран – таблетки покрытые пленочной оболочкой
L01AX Производное имидазотетразинкарбоксамида
Темодал- лиофилизат для раствора для внутриввенных инфузий
L01C Алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества
L01СA Алкалоиды барвинка и их аналоги
Веро-Винкристин – раствор для внутривенного введения
L01CB Производные подофиллотоксина
L01D Противоопухолевые антибиотики и родственные соединения
L01DB Антрациклины и родственные соединения
Доксорубицин – Тева – лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого т внутрипузырного введения
L01B Антиметаболиты
L01B Аналоги фолиевой кислоты
Методжект- раствор для инъекций
L04A Иммунодепрессанты
L04AD Ингибиторы кальценеврина
Сандиммун неорал капсулы
L04AX Другие иммунодепрессанты
M03B Миорелаксанты центрального действия
M03BX Другие миорелаксанты центрального действия
Мидокалм – раствор для внутримышечного и внутривенного введения и таблетки покрытые пленочной облочкой
M Костно-мышечная система
M01 Противовоспалительные и противоревматические препараты
M01AE Производные пропионовой кислоты
Кетонал – раствор для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки и суппозитории ректальные
N Нервная система
N01 Анестетики
N01A Препараты для общей анестезии
N01AB Галогенированные углеводороды
Аерран – жидкость для ингаляций
N01AX Производное аминоциклогексанона
Кетамин – раствор для внутривенного и внутримышечного введения
N01B Местные анестетики
N01BA Эфиры аминобензойной кислоты
Новокаин – раствор для инъекцийй
N01BB Амиды
Маркаин – раствор для инъекций
Лидокаин – раствор для инъекций
N02 Анальгетики
N02A Опиоиды
N02AA Алкалоиды опия
Морфин – раствор для инъекций, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой
N02AB Производные фенилперидина
N04 Противопарксинсонические препараты
N04BC Агонисты дофаминовых рецепторов
Эпилепсия в детском возрасте
Эпилепсия — общее название группы хронических пароксизмальных болезней головного мозга, проявляющихся повторными судорожными или другими (бессудорожными) стереотипными припадками, сопровождающихся разнообразными (патологическими) изменениями личности и сн
Epilepsy is the common name for the group of chronic paroxysmal cerebrum diseases that are manifested by repeated convulsive or other (non-convulsive) stereotyped attacks followed by diverse (pathologic) personality changes and reduction of cognitive functions. Epilepsy classification is provided, aetiology and pathogenesis of the disease in childhood are reviewed.
Часть 6. Начало статьи читайте в № 6, 8 и 10, 2014 год и № 1, 5, 2015 год
Лечение эпилепсии — важнейший аспект при этой группе болезней. В предисловии к своей новой книге «Эпилепсия у детей и подростков» J. W. Wheless (2013) указывает, что «из всех неврологических болезней, поражающих младенцев, детей и подростков, именно эпилепсия бросает явный вызов пациентам, их родителям и врачам, что требует существенного опыта в оценке и лечении болезни» [1].
Вполне естественно, что с целью элиминации эпилептических приступов у детей должны применяться исключительно антиэпилептические препараты, эффективные в отношении конкретных типов приступов (или конкретных форм эпилепсии). Выбор средств для терапии эпилепсии всегда определяется, в первую очередь, эффективностью того или иного препарата в различных клинических ситуациях [2].
В современной эпилептологии детского возраста практически не применяются такие старые антиэпилептические препараты, как, например, бромиды, метсуксимид, фенацемид и триметадион. Большинство этих лекарственных средств обладают недостаточной эффективностью, а также потенциально токсичны [3].
Такие традиционные противоэпилептические препараты, как бензобарбитал и примидон, используются сравнительно редко. Начиная с 1990-х гг. в нашей стране нашли применение сравнительно многочисленные новые антиэпилептические препараты; в их числе можно перечислить ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин, габапентин, фелбамат, тиагабин, перампанел и лакосамид (см. ниже).
Фармакологические препараты для лечения эпилепсии
Ниже в алфавитном порядке перечислены противоэпилептические средства первого и второго поколений, а также «условные» антиэпилептические препараты и показания к их применению. В качестве так называемых «условных» антиэпилептических препаратов рассматриваются те лекарственные средства, которые изначально предназначены для иных терапевтических целей, но могут применяться в лечении эпилепсии и/или эпилептического статуса (ЭС) в различных клинических ситуациях [3].
В частности, «условными» антиэпилептическими препаратами являются ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы), клометиазол* (анксиолитик/снотворное средство), Кортексин (нейропептидный биорегулятор с нейропротективной активностью), лидокаин (местный анестетик), пентобарбитал (барбитурат короткого действия из группы снотворных средств) и некоторые другие (см. ниже).
Список фармакологических средств и показания к их использованию в терапии эпилепсии выглядит следующим образом:
Ограничения к применению при эпилепсии различных лекарственных средств из числа перечисленных (помимо возрастных) преимущественно относятся к способности этих фармакопрепаратов индуцировать приступы и/или усугублять проявления этой группы болезней. Здесь уместно напомнить, что только препараты вальпроевой кислоты считаются эффективными в лечении всех известных типов эпилептических приступов, не обладая, в дополнение к этому, способностью к их аггравации (за исключением эпилептических синдромов, сопутствующих митохондриальной патологии и некоторым другим нарушениям метаболизма у детей) [3].
Потенциальная возможность коррекции с помощью антиэпилептических препаратов неэпилептических расстройств, ассоциированных с эпилептиформной активностью, рассматриваемая в работе В. Ю. Ноговицына и соавт. (2006) и поддерживаемая некоторыми неврологами, является чрезвычайно дискутабельной и неоднозначной [13]. Антиэпилептические препараты вигабатрин, тиагабин, клобазам, а также сультиам по состоянию на cередину 2015 г. в Российской Федерации не были зарегистрированы.
Лекарственные средства для симптоматического лечения эпилепсии
В симптоматическом лечении сосудистых и когнитивных нарушений при эпилепсии у детей используются сосудистые препараты винпоцетин и циннаризин, средства ноотропного действия: аспарагиновая кислота (Когитум), гопантеновая кислота (Кальция гопантенат), Глицин, Пирацетам, Семакс (0,1% раствор), Кортексин, фенилоксопирролидинилацетамид и др. [3, 5, 6, 8, 14].
Если винпоцетин, циннаризин и Пирацетам сравнительно широко применяются в различных странах (помимо РФ и СНГ), то Семакс, Кортексин, гопантеновая кислота и фенилоксопирролидинилацетамид используются в лечении эпилепсии почти исключительно в нашей стране.
Препараты для лечения эпилептического стутуса
Среди средств для лечения эпилептического статуса фигурируют как антиэпилептические препараты, так и представители других лекарственных групп: вальпроат натрия (парентеральные формы), диазепам, хлоралгидрат (ректально), паральдегид, магния сульфат, тиопентал натрия, лоразепам, пентобарбитал (для введения в барбитуратную кому), мидазолам, лидокаин, пропофол, клометиазол (этандисульфонат хлорметиазола), фенилоксопирролидинилацетамид, фенитоин, фосфенитоин [3–6, 8, 12].
В последнем выпуске «Федерального руководства по использованию лекарственных средств (формулярная система)» (2012) представлены далеко не все из перечисленных препаратов, которые используются в терапии эпилептического статуса в различных странах мира [8]. В частности, в этом фармакологическом справочнике отсутствуют упоминания о таких средствах, как пентобарбитал и фосфенитоин.
Метаболические средства в лечении эпилепсии
Существует ряд нейрометаболических средств, применяемых в детской эпилептологии. В частности, к ним относятся креатин, Реамберин и коэнзим Q10 (биологически активная добавка) (комплексная терапия различных видов первичной и вторичной митохондриальной патологии с поражением центральной нервной системы и проявлениями в виде эпилептических припадков), левокарнитин/L-карнитин (карнитиновая недостаточность у пациентов с эпилепсией, принимающих вальпроаты; метилмалоновая и пропионовая ацидемии), орнитин (эпилептические приступы при нарушениях цикла мочевины и другие состояния, сопровождающиеся гипераммониемией), серин (эпилептические приступы, достоверно ассоциированные с дефектами биосинтеза этой аминокислоты), тетрагидробиоптерин/сапроптерин (эпилептические приступы, ассоциированные с фенилкетонурией и дефицитом тетрагидробиоптерина), флупиртин и цистеамин (нейрональный цероидный липофусциноз) и др. [3].
Существует и другие средства метаболического действия, используемые для лечения эпилептических приступов в конкретных клинических ситуациях.
Экспериментальные препараты для лечения эпилепсии
Среди новых (экспериментальных) препаратов, потенциально предназначенных для лечения эпилепсии и эпилептического статуса, фигурируют следующие: бриварацетам, валроцемид, изовалерамид, караберсат, карисбамат, лозигамон, ремацемид, ретигабин, руфинамид, сафинамид, селетрацетам, соретолид, стирипентол, талампанел, флуорофелбамат, эсликарбазепин, DP-вальпроевая кислота. Некоторые из них на протяжении последних лет проходят клинические исследования различных фаз. Предполагается, что бриварацетам в 10 раз эффективнее окскарбазепина при определенных типах приступов в условиях эксперимента.
Ожидается, что в ближайшее время арсенал противоэпилептических лекарственных средств существенно пополнится за счет препаратов третьего поколения [13, 15].
Альтернативные и дополнительные методы терапии эпилепсии
Существуют методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии, которые подразделяются на медикаментозные и немедикаментозные.
Среди методов альтернативного фармакологического лечения эпилепсии, применяемых в различных клинических ситуациях, следует перечислить гормональные средства (синтетический аналог адренокортикотропного гормона — тетракозактид, кортикостероидные гормоны — преднизолон, дексаметазон, естественный и синтетический прогестерон и его метаболиты), нейропептидный биорегулятор кортексин, человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения, противовирусные средства (ацикловир, ганцикловир) [3, 14, 16, 17]. Последние предназначены для отдельных случаев энцефалита Расмуссена [18].
К основным методам альтернативного немедикаментозного лечения эпилепсии относятся нейродиетологические подходы: кетогенные диеты (классическая — по R. M. Wilder, либерализованная — на основе среднецепочечных триглицеридов по P. R. Huttenlocher, а также другие варианты — John Radcliffе, Great Ormond Street, диета на основе длинноцепочечных триглицеридов, диета на основе кукурузного масла и т. д.), модифицированная диета Аткинса, олигоантигенные диеты, диета с низким гликемическим индексом, исключение антинутриентов (аспартам, мононатрия глутамат и др.), применение витаминов (витаминотерапия), дотация полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и/или минеральных веществ, применение биологически активных добавок и веществ (лецитин, карнитин, таурин, диметилглицин, кверцетин, коэнзим Q10 и др.), аглиадиновая (безглютеновая) диета (при эпилепсии, ассоциированной с целиакией, — синдром Гобби), применение съедобных лекарственных растений и препаратов на их основе [3, 7, 12, 19].
Известны не менее 4 видов нейрохирургического вмешательства при эпилепсии: 1) фокальная резекция/лобэктомия (удаление одной доли, обычно височной); 2) субпиальная трансекция/топэктомия (удаление коры); 3) гемисферэктомия (удаление одного полушария головного мозга); 4) корпускаллозотомия (разделение полушарий коры головного мозга путем рассечения мозолистого тела) [3, 13, 12, 15].
Фокальная резекция применяется при эпилептических приступах с фoкальным дебютом, развившихся в удаляемом участке коры головного мозга. Субпиальная трансекция бывает показана при тонических, клонических или тонико-клонических приступах с падениями и физическими повреждениями; при больших, не подлежащих резекции поражениях, в также при наличии вторичной билатеральной синхронизации. Гемисферэктомия применяется при синдроме Расмуссена или других видах односторонней патологии полушарий головного мозга, ассоциированных с функциональными нарушениями в контралатеральной верхней конечности. Корпускаллозотомия предусмотрена при эпилептических приступах с дебютом в виде фокальных припадков, исходящих из не подлежащего резекции участка коры головного мозга [3, 12, 13, 15].
Фармакорезистентность эпилепсии всегда должна быть доказана до принятия решения о возможности проведения ее хирургического лечения. Абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению служат дегенеративные и метаболические нарушения [3].
Отдельное место среди методов нейрохирургического лечения эпилепсии занимает вагальная стимуляция (электрическое раздражение блуждающего нерва при помощи имплантируемого устройства). Этот метод терапии считается показанным при наличии локализационно-обусловленных припадков (с вторичной генерализацией или без таковой), а также при генерализованных приступах, рефрактерных к традиционной антиэпилептической терапии [3, 13].
Другие методы альтернативного немедикаментозного лечения включают метод биологической обратной связи (БОС), иглорефлексотерапию (традиционную акупунктуру и электроакупунктуру), психотерапию, гипноз, а также терапевтический плазмаферез. Последний может проводиться пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии или при токсическом действии антиэпилептических препаратов как метод удаления из крови патогенных элементов (токсины, антитела, циркулирующие иммунные комплексы, парапротеины и т. д.).
Применяются средства гомеопатии, фитотерапии и ароматерапии, поляризованный свет, использование специально обученных собак (seizure alert dogs). На смену электросудорожной терапии пришел метод магнитной судорожной терапии [3].
Отношение доказательной медицины к альтернативной терапии эпилепсии
В своем подавляющем большинстве методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии (особенно нефармакологические) плохо поддаются оценке с позиций доказательной медицины.
Тем не менее, эффективность метода вагальной стимуляции считается подтвержденной в лечении фокальных эпилептических приступов. Лишь сравнительно недавно (в 2012 году) доказательная медицина признала эффективность кетогенных диет, подтвердив «кратко- и среднесрочные положительные эффекты в контроле эпилептических приступов, сопоставимые с таковыми современных антиэпилептических препаратов».
Психологическая терапия, включая комбинированную релаксацию, поведенческую терапию и применение метода БОС, не обладает верифицированной доказательностью в плане эффективности. В систематическом обзоре, посвященном применению акупунктуры при эпилепсии, D. K. Cheuk и V. Wong (2008) приходят к заключению, что для констатации эффективности этого метода нет достаточных оснований [20]. Несмотря на возможность применения терапевтического плазмафереза при эпилепсии, объективные данные, позволяющие установить преимущество этого терапевтического режима над другими, отсутствуют. Гипноз является сомнительным методом лечения эпилепсии, положительное влияние которого на состояние больных эпилепсией не подтверждено. Ароматерапия, в частности, вдыхание ароматов камфоры и розмарина, может приводить к ухудшению состояния пациентов с эпилепсией и к учащению приступов. Эффективность применения при эпилепсии поляризованного света вообще не выдерживает никакой критики [3].
Детским неврологам следует критически относиться к методам альтернативной терапии эпилепсии, но не пренебрегать ими полностью, поскольку в этом случае будут проигнорированы возможности преодоления фармакорезистентности болезни.
Прогноз при эпилепсии
Поскольку сам термин «эпилепсия» является собирательным, а его содержание включает десятки различных эпилептических синдромов, вполне естественно, что прогноз при тех или иных формах болезни может в значительной мере различаться.
Примерно у 5% людей на протяжении жизни отмечается хотя бы один приступ, впоследствии не сопровождающийся формированием эпилепсии. Риск повторного эпилептического приступа по прошествии 3 лет после первого составляет 27–84%. Риск третьего приступа у пациента, имевшего ранее 2 непровоцированных припадка, достаточно велик (составляет около 73%).
Важнейшими факторами, определяющими ближайший и отдаленный прогноз при эпилепсии, являются следующие: этиология, качество жизни, своевременное начало терапии, достижение ремиссии, отмена антиэпилептической терапии, летальность, когнитивно-поведенческие аспекты, социально-когнитивные аспекты эпилепсии. В первую очередь, прогноз эпилепсии у детей определяется ответом на терапию антиэпилептическими препаратами в первые 6–12 месяцев; определенное значение отводится наличию/отсутствию сопутствующих неврологических заболеваний [3, 13, 15, 21].
Прогноз при симптоматических эпилепсиях всегда рассматривается как более серьезный (менее благоприятный), чем при криптогенных и идиопатических формах болезни. Риск рецидива эпилептических приступов после прекращения приема антиэпилептических препаратов после, по меньшей мере, полной 2-летней ремиссии, составляет для детей порядка 20% (для взрослых — около 40%) [3, 21].
Отдаленный прогноз эпилепсии определяется не только купированием приступов, но и сохранностью или дефицитарностью когнитивных функций. Социальный исход при эпилепсии зависит преимущественно от когнитивных функций, антиэпилептической лекарственной терапии и психосоциальных факторов. Раннее установление диагноза болезни (до развития продолжительного периода когнитивных нарушений), адекватное антиэпилептическое лечение, нацеленное на ликвидацию приступов и изменений на электроэнцефалографии, а также активная нейропсихологическая реабилитация являются лучшей гарантией избегания выраженных нейропсихологических последствий эпилепсии [13, 15].
Обобщенный прогноз по контролю приступов при эпилепсии сравнительно благоприятен; от 70% до 80% пациентов (на фоне проводимой терапии) становятся свободными от приступов, а у половины из них возможна отмена антиэпилептического лечения. Примерно 5% детей с фармакорезистентными формами эпилепсии не в состоянии вести обычную жизнь и зависимы от окружающих в повседневной деятельности [3].
Заключение
В целом следует признать, что за последние десятилетия представителями нейронауки и клинической медицины был достигнут определенный прорыв в понимании этиопатогенетических механизмов эпилепсии у пациентов различного возраста, чему всемерно способствовали достижения в области нейрохимии, нейрогенетики, нейроиммунологии и нейропсихологии. В результате были оптимизированы подходы к диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых, хотя эта группа хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем неврологии.
Литература
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
ФГБУ «НЦЗД» РАМН, Москва
Фармакологическое лечение эпилепсии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ММА им. И.М. Сеченова
ММА им. И.М. Сеченова
Эпилепсия – самое частое серьезное нарушение деятельности мозга и одно их самых распространенных приступообразных расстройств. К сожалению, из-за незнания основ современной противоэпилептической терапии эффективность ее даже в развитых странах во многих случаях недостаточна. Основными причинами неэффективности лечения являются:
1) неправильная диагностика эпилепсии (часто за эпилепсию принимают неэпилептические припадки и наоборот);
2) неправильный выбор препарата;
3) неправильная дозировка (только около 10% больных, обращающихся по поводу “некурабельных” припадков, получают дозы, соответствующие терапевтической концентрации);
4) нерациональная политерапия;
5) нарушения регулярности лечения [1].
Далее в статье изложены основные принципы медикаментозного лечения эпилепсии в соответствии с рекомендациями экспертов Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ).
Целью фармакотерапии эпилепсии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациента. Это возможно у половины всех больных эпилепсией. У 30% пациентов полное прекращение припадков может быть достигнуто при дозировках, вызывающих те или иные побочные эффекты. Если приемлемые дозы без побочных эффектов дают возможность снизить частоту и (или) тяжесть приступов до терпимого уровня, приходится удовлетворяться таким результатом. Наконец, в 10–20% лечение не оказывает значительного эффекта на частоту припадков. В этих случаях приходится ограничиваться минимальной медикаментозной противоэпилептической терапией, позволяющей уменьшить количество и тяжесть больших судорожных припадков или избежать эпилептического статуса, а также искать возможности хирургического лечения.
Принятие решения о медикаментозном лечении
Все противоэпилептические препараты потенциально токсичны, а лечение почти во всех случаях должно быть продолжительным и интенсивным, поэтому решение о лечении принимается после взвешивания ожидаемых положительных результатов и побочных эффектов, которые могут последовать. При симптоматической эпилепсии на почве текущего заболевания мозга (опухоли, энцефалит, сосудистые нарушения) и корригируемых метаболических расстройств, метаболически-генетических заболеваний, при ситуационно обусловленных припадках (алкоголь, гипокальциемия, гипогликемия, фебрильные судороги и др.) проводится лечение или коррекция основного состояния и симптоматическая противосудорожная терапия, необходимость, продолжительность и интенсивность которой зависит от результата лечения основного расстройства в отношении припадков.
Специфическое долгосрочное медикаментозное противоэпилептическое лечение начинают при уверенном диагнозе эпилепсии и убежденности в необходимости лекарственного лечения у данного больного. Случаи, когда можно воздержаться от медикаментозного противоэпилептического лечения, следующие:
а) первый изолированный эпилептический припадок. Наиболее общепринятой практикой является начало лечения после второго припадка;
б) редкие или легкие эпилептические припадки при сравнительно доброкачественных формах эпилепсии: короткие (до нескольких секунд) типичные абсансы без глубокой потери сознания, короткие и ограниченные миоклонии, короткие фокальные или распространенные миоклонические припадки во сне, не нарушающие существенно образ жизни. Эти формы относятся почти исключительно к идиопатическим эпилепсиям детского и юношеского возраста с абсансами или к доброкачественной эпилепсии детского возраста с центротемпоральными спайками. Можно воздержаться от противоэпилептической терапии при редких (единичных) легких приступах в форме коротких парциальных или парциальных комплексных припадков с автоматизмами, сенсорными или психическими симптомами при “доброкачественной психомоторной эпилепсии детского возраста” и идиопатической эпилепсии детского возраста с окципитальными пароксизмами при наличии соматического заболевания, создающего риск применения противосудорожной терапии, в первую очередь гепато- и гематопатии;
в) можно воздержаться от начала или возобновления лечения, если ранее были редкие (1–2 в год) припадки, от последнего из которых и окончания приема противосудорожных лекарств прошло более 6 мес, и если в ЭЭГ не выявляется эпилептиформная и фокальная патологическая активность.
Перед началом лечения больному следует провести полное общее клиническое обследование (включающее определение массы тела и измерение АД), с особым вниманием отнестись к возможным нарушениям, которые могут быть следствием побочных эффектов препаратов или явиться причиной некурабельности.
Наиболее распространенные препараты и противопоказания к их приему следующие:
Вальпроаты – семейные гепатопатии, нарушения свертываемости крови; возраст меньше 2 лет.
Бензодиазепины – угловая глаукома, миастения, гепатическая порфирия.
Карбамазепин – атриовентрикулярный блок, повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам.
Фенитоин – атриовентрикулярный и синоатриальный блок, гепатическая порфирия.
Лабораторные исследования должны включать:
• общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов;
• печеночные пробы, включая билирубин, трансаминазы, щелочную фосфатазу;
• общий белок плазмы с электрофорезом;
• кальций и калий (перед назначением карбамазепина, окскарбазепина), натрий (перед ацетазоламидом);
• сахар крови натощак (перед фенитоином);
Начало и процесс лечения
Больного и его близких следует проинформировать о том, что лечение продлится не менее 2–5 лет и недопустимо самовольно изменять лечение. Следует объяснить сущность расстройства, обратив внимание на возможность вести при эпилепсии достаточно полноценный образ жизни, что поможет пациенту лучше понять и принять необходимость тесного сотрудничества с врачом и ряд дополнительных жизненных аспектов, связанных с лечением. Лечение начинается с коррекции режима, социальной активности больного и включает семейную терапию и обеспечение социальных гарантий. Рекомендуется достаточный сон, противопоказаны преждевременные пробуждения, особенно по будильнику. Психический стресс, отрицательные эмоции провоцируют эпилептические приступы и ухудшают течение заболевания. Гиперопека и повышенное внимание к больному в конкретной связи с припадком по механизму условного обучения приводят к учащению приступов из-за неосознаваемого (или осознаваемого) стремления больного воспроизводить ситуации повышенного сочувственного внимания. Жизнь пациента должна быть активной и интересной [2].
Следует также избегать факторов, снижающих эпилептический порог, таких как гиперинсоляция и гипертермия, избыточный прием продуктов, содержащих психостимулянты (чай, кофе), исключить алкоголь, препараты, снижающие порог эпилептической готовности: антигистаминные, антидепрессанты, хлорохин, антагонисты допамина и L-DOPA, индометацин, интерферон, изониазид, местные анестетики, нейролептики, пирацетам, церебролизин, простагландин, симпатомиметические средства, вазопрессин, виростатики и цитостатики, бензилпенициллин в больших дозах, препараты группы теофиллина и пиперазин. Противопоказан наркоз кетамином.
Из-за опасности аллергических реакций, вакцинацию от дифтерии следует проводить вакциной со сниженным содержанием антигенного компонента “d”. Вакцинации от ветряной оспы, гепатита А, пневмококка, менингококков допустимы только при крайней необходимости. Противопоказана вакцинация цельным вирусом коклюша, парентеральная вакцинация против тифоидной и паратифоидной лихорадки и холеры.
Лечение должно быть строго регулярным: даже однодневный перерыв может вызвать срыв ремиссии или эпилептический статус. Все противоэпилептические лекарства следует принимать во время, или сразу после еды, или в большом количестве жидкости. Доза должна быть не ниже рекомендуемой терапевтической из расчета в мг/кг/сут или мг/сут для данного возраста, по аннотации.
Начинать фармакологическое лечение следует с монотерапии доводя дозу до эффективной. Выбор препарата осуществляется в соответствии с формой эпилепсии и эпилептических припадков. Только если при достижении максимальной допустимой дозы в течение периода, соответствующего выравниванию концентрации препарата в плазме, не достигается положительного эффекта, осуществляют постепенный переход на препарат второго выбора для данной формы заболевания. Наращивание доз второго препарата ведется без отмены первого и доводится до нужного терапевтического уровня. В случае, если первый препарат является индуктором энзимов печени, возможно, для достижения терапевтического эффекта придется применять дозу существенно большую, чем при монотерапии [3]. Если препарат второго выбора дал лечебный эффект, постепенно отменяется первый с возвратом к монотерапии.
Если монотерапия альтернативным препаратом оказывается неэффективной, применяется комбинация двух, в крайнем случае трех препаратов.
Принципы выбора препаратов
Противоэпилептические препараты выбирают в зависимости от формы эпилепсии и типа эпилептических припадков. В соответствии с вероятностью благоприятного эффекта их делят на препараты первого (предположительно наиболее эффективного для данной формы), второго и третьего или дальнейшего выбора [4, 5]. Среди препаратов третьего выбора используют также новейшие, из которых в России зарегистрированы ламотриджин и вигабатрин. В отношении вигабатрина в последнее время получены данные о вызываемом им необратимом повреждении периферических полей зрения, поэтому в Европе сейчас он рекомендуется только при наиболее тяжелых формах синдрома Уэста и Леннокса–Гасто, когда какие-либо другие препараты неэффективны [6]. Тиагабин и фелбамат в настоящее время проходят апробацию. Энтузиазм в отношении препаратов новейшего поколения сменился в последнее время более взвешенными оценками. Так, в двойных слепых исследованиях улучшение при добавлении ламотриджина отмечают в 20% случаев, резистентных к препаратам первого и второго выбора [7]. В одном из последних ретроспективных детальных исследований долгосрочного лечения габапентином, ламотриджином или вигабатрином как дополнительными препаратами 1375 больных эффективность оценивается как скромная: 4% были свободны от припадков, смертность и частота обращений по поводу повреждений, связанных с припадками, не снизились [8].
Основные противоэпилептические препараты
ВОЗ определяет как необходимые (которые всегда должны быть доступны) следующие препараты:
Диазепам, не являясь в полном смысле противоэпилептическим препаратом, относится, однако, к препаратам первого выбора при лечении эпилептического статуса, а также краткосрочной профилактики рецидивов и статуса фебрильных судорог у детей в основном в форме интраректальных клизм [10]. В табл. 1 приведены основные противоэпилептические препараты, зарегистрированные в России и рекомендуемые Международной противоэпилептической лигой, в порядке, соответствующем их роли и месту в современном лечении эпилепсии. Эта роль и место определяются эффективностью подавления припадков и устранения других симптомов эпилепсии, широтой спектра эпилепсий, в отношении которых препарат эффективен, минимумом побочных эффектов в основном в отношении познавательных функций.
Эффективным при всех формах эпилепсий и припадков является вальпроат. Благодаря этому в настоящее время он занял место препарата первого выбора практически при всех формах эпилепсии. Если врач не уверен в точности определения формы припадков и не имеет желания или возможности направить больного к специалисту-эпилептологу, следует начинать с вальпроата [12]. Оптимальными его формами являются Депакин Хроно и Депакин Энтерик. Хроно форма вальпроатов – Депакин Хроно – обеспечивает длительную устойчивую концентрацию в крови, что уменьшает риск припадков и позволяет избежать пиков концентрации, приуроченных к приему, с которыми связаны побочные эффекты. Кроме того, эти препараты можно давать в однократной суточной дозе на ночь, что, минимально обременяя пациента, обеспечивает соблюдение им режима лечения более надежно, чем при многократных приемах [1]. То же касается другого основного противосудорожного препарата – карбамазепина: его пролонгированные формы позволяют ограничиться 1–3 разовым суточным приемом. Достаточно длительные устойчивые концентрации в плазме крови характерны и для фенитоина, хотя из-за большого числа серьезных побочных эффектов и свойства иногда провоцировать некоторые виды припадков в последнее время он отошел на роль препарата второго или третьего выбора.
Хотя фенобарбитал и является одним из наиболее эффективных противосудорожных препаратов, однако очень существенные побочные действия в отношении психических функций, особенно памяти, необратимого снижения интеллекта, возможности психозов делают его применение нежелательным, особенно у детей. Кроме того, диапазон его действия уже, чем у вальпроата и карбамазепина, при эпилепсии с абсансами он приводит к их учащению и утяжелению, иногда провоцируя статус абсансов. Фенобарбитал является препаратом первого выбора только при припадках новорожденных.
Следующие за ним в таблице препараты являются препаратами третьего выбора и применяются по большей части как дополнительные в политерапии.
Выбор терапии в зависимости от формы эпилепсии и припадков
При любых, связанных с локализацией, симптоматических эпилепсиях (с простыми парциальными, комплексными или вторично-генерализованными припадками), препаратом первого выбора являются вальпроат и карбамазепин.
Парциальные симптоматические формы эпилепсии наиболее часто бывают резистентными к терапии. Поэтому, если вальпроат и карбамазепин в моно- или дуотерапии оказались неуспешными, это повод к применению препаратов новейшего поколения – ламотриджина, габапентина, фелбамата. В таких случаях обычно оставляют комбинацию карбамазепина или вальпроата с каким-либо препаратом третьего поколения и в случае успеха продолжают лечение этой комбинацией. Если и эти препараты оказываются недостаточно эффективными, пробуют фенитоин, примидон, фенобарбитал, клоназепам. Следует помнить, что к последнему быстро развивается толерантность, т.е. он утрачивает эффективность. Поэтому бензодиазепины используют кратковременно (в течение около 10–30 дней на уровне терапевтической дозы) в периоды нарастания частоты припадков и после не более чем 1–1,5 мес приема делают попытку постепенной отмены.
В случае положительного эффекта, делается попытка снизить число принимаемых противосудорожных препаратов, обычно до двух, отменяя оказавшиеся ранее неэффективными. Отмену лишнего препарата желательно проводить под контролем уровня препаратов в плазме. Хорошим показателем является нарастание концентрации препарата, добавление которого привело к улучшению, по мере снижения доз (и концентраций в крови) альтернативного препарата (особенно индукторов энзимов печени – карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина).
Некоторые формы связанных с локализацией эпилепсий детского возраста требуют в качестве препарата первого выбора вальпроата (желательно Хроно форму). К ним относятся эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера. Поскольку успешность подавления эпилептической активности в мозге при этом заболевании является решающим фактором восстановления речи, лечение следует проводить максимально активно и в случае неуверенности в успехе комбинировать вальпроат с кортикостероидами. При неуспешности лечения в течение около полугода показана субпиальная нейрохирургическая транссекция области эпилептогенного фокуса, дающая в большинстве случаев хорошие результаты в отношении речи. Вальпроат является препаратом первого выбора и при детской идиопатической роландической эпилепсии с центротемпоральными спайками.
При эпилепсиях с абсансами препаратами первого выбора являются сукцинимиды (этосуксимид). При эпилепсии с простыми абсансами сукцинимиды практически во всех случаях дают хороший эффект.
Если лечение сукцинимидами неудовлетворительно, следует добавить вальпроат и в случае успеха продолжить лечение вальпроатами. Если больной до этого лечился вальпроатом и улучшение наступило вследствие присоединения сукцинимида, следует попытаться отменить вальпроат, а в случае возобновления приступов продолжить лечение комбинацией этосуксимида и вальпроата. При неуспехе лечения следует пересмотреть диагноз. Наиболее вероятными оказываются атипичные абсансы или другие типы припадков (обычно комплексные парциальные височные или лобные) или неэпилептические приступы.
При атипичных абсансах следует еще раз тщательно проанализировать клинику и параклинические данные, поскольку под этой маской скрываются нередко короткие комплексные височно- и особенно лобно-долевые парциальные припадки. Если данных, свидетельствующих о парциальном характере приступов, нет, лечение, как и при простых абсансах, следует начинать с этосуксимида. В случае неуспеха – добавить бензодиазепин (клоназепам) и в случае успеха продолжить лечение этой комбинацией. При неэффективности бензодиазепина, его следует заменить вальпроатом, в случае недейственности препарата следуют повторные пересмотры диагноза и, соответственно, новые поиски эффективного средства, включая комбинации с препаратами последнего поколения. Следует отметить, что чрезмерная настойчивость в примененении сукцинимидов при атипичных абсансах нецелесообразна, поскольку они могут провоцировать появление больших общих судорожных приступов.
Эпилепсии с первично-генерализованными припадками с моторными симптомами
При всех генерализованных припадках с моторными симптомами, препаратами первого выбора являются вальпроаты (лучше в виде Хроно формы). Если вальпроат оказался неэффективным, то дальнейший выбор лекарства определяется преимущественным типом припадков: большие тонико-клонические припадки, атонические или миоклонические.
Эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками (grand mal)
Эпилепсия с генерализованными атоническими припадками
Эпилепсия с генерализованными миоклоническими припадками
Успешность лечения этого типа припадков зависит от формы эпилепсии. В случаях идиопатических эпилепсий с относительно благоприятным течением (доброкачественная миоклоническая эпилепсия в младенчестве, юношеская миоклоническая эпилепсия) прогноз и возможности лечения намного лучше. Препаратом первого выбора является вальпроат, второго – бензодиазепины. Иногда гораздо эффективней, чем обычно применяемый клоназепам, оказывается нитразепам. Так же, как атонические приступы, миоклонические обычно не поддаются лечению барбитуровыми препаратами и фенитоином. В ряде сообщений при миоклонус-эпилепсиях различного генеза рекомендуют большие дозы (8–24 г в день) пирацетама [13].
Миоклонические (так же как атонические) припадки составляют главный симптом многих симптоматических и криптогенных эпилепсий и синдромов и в этом случае составляют чрезвычайно тяжелую терапевтическую проблему. При эпилепсии с миоклонико-астатическими припадками и эпилепсии детского возраста с миоклоническими абсансами лечение такое же, как при идиопатических миоклонических эпилепсиях, с тем что продолжительность его должна быть больше (не менее 3 лет от последнего припадка). В случае неэффективности следует пробовать препараты барбитурового ряда, ламотриджин и вигабатрин. Наиболее тяжелые (“катастрофические”) формы эпилепсий с миоклоническими припадками (тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества, раннюю эпилептическую энцефалопатию с паттерном вспышка-подавление в ЭЭГ, синдром Уэста) следует лечить комбинацией указанных препаратов с адренокортикотропным гормоном или преднизолоном. То же касается резистентных форм синдрома Леннокса–Гасто [7, 11]. В части случае очень хороший результат дает монотерапия витамином B6 в дозах 300 мг/кг/сут, эффект виден в течение первых 2 мес лечения, лечение следует продолжать не менее 6 мес [15].
Начинать следует с постепенного наращивания доз, исходя из минимальной в расчете на массу тела. Темп наращивания оптимально составляет 1/2 разовой дозы каждые 3 дня.
Памятуя, что основной задачей является адаптация больного к нормальной жизни, следует до минимума свести факторы, свидетельствующие о его зависимости от болезни. Желательно не только наименьшее количество наименований лекарств, но и минимальное число приемов (оптимально 1–2 раза в день) по минимально обременительной для больного схеме.
Больной должен знать телефон лечащего врача. В начале лечения при успешном подборе терапии показаны телефонные контакты через 2 нед и месяц от начала лечения. Через 3 мес показано посещение врача. В дальнейшем обязательны посещения врача 1 раз в полгода с регистрацией ЭЭГ не реже 1 раза в год. Указанные ранее лабораторные исследования на переносимость препаратов следует повторять 1 и 3 мес от начала лечения и далее с интервалами 4–6 мес.
Как уже указывалось, основной причиной неуспешности лечения помимо неправильного выбора препарата является недостаточная доза, не обеспечивающая терапевтический уровень препарата в плазме. Терапевтическим уровнем называют концентрацию препарата в плазме крови, достаточную для достижения лечебного эффекта, но меньше той, которая оказывает побочные действия. Для оценки соответствия терапевтической концентрации используют биохимическое определение уровня препарата в плазме крови. Основным показателем эффективности лечения является клиническая картина и, если лечение идет успешно и не сопровождается отрицательными побочными явлениями, необходимости в биохимических методах определения концентрации препарата нет [3]. Соответствующие измерения требуются только в случае, если при достаточной дозе на 1 кг массы тела в сутки не наблюдается эффекта. При политерапии это может быть следствием фармакокинетического взаимодействия препаратов, когда препарат, являющийся индуктором энзимов печени, приводит за счет ускоренного разрушения к падению концентрации другого препарата в плазме ниже терапевтического уровня [3]. Ориентировочно неблагоприятное взаимодействие можно оценить, пользуясь “интерактограммой” (см. рисунок), в которой приведены множественные взаимодействия главных из применяемых в настоящее время противоэпилептических препаратов. Выделив из общей интерактограммы графы препаратов, которые принимает больной, можно оценить конечный эффект их фармакокинетических взаимодействий для конкретного случая, а, исходя из этого, при недостаточной успешности корректировки схемы лечения выбрать те препараты, уровни которых в плазме целесообразно определить. Этот подход следует использовать и для выяснения возможных побочных эффектов взаимодействия за счет токсического нарастания концентрации препаратов при подавлении энзимной активности печени другим препаратом.
Продолжительность лечения определяется формой эпилепсии, возрастом больного и рядом индивидуальных особенностей. В общем, рецидивы после отмены успешной лекарственной терапии возникают в 20–25% случаев у детей и в 30–40% у взрослых.
Наиболее вероятно практическое выздоровление при идиопатических формах эпилепсии. Доброкачественная детская эпилепсия с центротемпоральными спайками имеет риск рецидива около 2%. Сравнимо низкий риск рецидива дают генерализованные идиопатические эпилепсии с абсансами детского и юношеского возраста. При этих формах эпилепсии с известным низким риском рецидива вопрос об отмене лечения можно ставить после 2 лет ремиссии.
Очень высок риск (до 85%) рецидива при юношеской эпилепсии пробуждения с большими тонико-клоническими припадками. Столь же велика вероятность рецидивов при симптоматических эпилепсиях с комплексными парциальными припадками. Предикторами высокого риска рецидива при симптоматических и криптогенных эпилепсиях являются также миоклонические припадки, тонико-клонические припадки и припадки пробуждения ранним утром. При формах эпилепсии с известным высоким риском рецидива вопрос об отмене лечения следует ставить не ранее 5 лет ремиссии.
Условия отмены противоэпилептических лекарств являются:
• срок ремиссии, соответствующий форме эпилепсии;
• отсутствие в ЭЭГ выраженной патологической активности, не обязательно эпилептиформной.
Отмена проводится постепенным снижением, шагами по 1/8 суточной дозы на протяжении 6–12 мес. При более доброкачественных эпилепсиях выбирается темп ближе к 6 мес, при остальных – ближе к году. В течение этого периода больному периодически (раз в 2–3 мес) проводятся контрольные исследования ЭЭГ. Появление патологической активности является показанием для возвращения на предшествующий уровень доз и отказ от попыток отмены по крайней мере на год.
При большинстве эпилепсий (за исключением доброкачественной идиопатической эпилепсии) нельзя отменять противоэпилептические лекарства в пубертатный период. Обобщенный прогноз эпилепсии относительно благоприятный – в 70–80% случаев 20 лет спустя после первого приступа имеет место не менее чем 5-летняя ремиссиия, а 50% из этих лиц не принимают противоэпилептических лекарств [16].
Неотложная помощь при эпилепсии
Близких больного нужно информировать, что одиночный приступ сам по себе не опасен в отношении жизни, поэтому следует вызвать врача, соблюдать спокойствие и внимательно наблюдать за ходом припадка, замечая его длительность и особенности различных его фаз. При большом тонико-клоническом генерализованном припадке следует распустить стесняющую одежду, удалить больного от повреждающих предметов, положить на бок, а голову на мягкое. Не следует раскрывать рот больного или что-либо помещать в него. По завершении приступа убедиться в отсутствии повреждений и уложить, обеспечив доступ свежего воздуха. Общей практикой является внутримышечное введение диазепама после припадка (поскольку врач, как правило, поспевает к этой фазе события), более рассчитанное на окружающих как свидетельство принятия лечебных мер.
Введение противосудорожного препарата быстрого действия имеет лечебный смысл при известном наличии постприпадочного поведения по типу затяжного психомоторного автоматизма и возбуждения, опасного для пациента и окружающих. При внутримышечном введении диазепама или клоназепама эффективная концентрация в крови достигается через 30–40 мин или не достигается вовсе, так что предпочтительно внутривенное или интраректальное введение, часто невозможное из-за неуправляемости больного. Поэтому оптимальным является введение мидазолама в дозе 5 мг детям и 10–15 мг взрослым в виде раствора внутримышечно или сублингвально. Препарат быстро всасывается и приводит к прекращению припадка в течение 3–15 мин [17].
Серийными припадками называются припадки, следующие с короткими интервалами (минуты и десятки минут, часы), во время которых к больному возвращается сознание. Наиболее частая причина серии – нарушение дозировки и регулярности приема лекарств, так что наиболее разумным является восстановление и стабилизация дозы, обеспечивающей терапевтический уровень препарата в крови.
Эпилептическим статусом определяют припадок, длящийся более 30 мин, или повторные припадки, между которыми больной не возвращается в сознание. Основной причиной статусов является несанкционированная отмена противоэпилептических лекарств и алкоголь. В части случаев причину установить не удается, в определенном проценте статус является проявлением опухоли мозга и других энцефалопатий.
Как при серийных припадках, так и в начальной стадии статуса (до 60 мин от начала) взрослому больному вводят внутривенно или интраректально 10 мг диазепама (2–4 мл 0,5% раствора в 20 мл 5% глюкозы), детям препарат вводят в дозе 0,2–0,3 мг/кг. При продолжении припадков, через 15 мин после первого введения дозу следует повторить.
Вместо диазепама можно применять интраректально или внутримышечно клоназепам. Препарат вводят в виде свежеприготовленной смеси 1 мл (1 мг) раствора клоназепама с 1 мл воды для инъекций в дозе 1–2 мг в течение 30 с взрослым и 0,25–0,5 мг детям с повторениями до четырех раз. Применяется также медленное внутривенное введение 1–2 мл (1–2 мг) клоназепама в 250 мл водного 5% раствора глюкозы (или 0,9% хлорида натрия) в дозе 10 мг/день. Если не удается первыми неотложными мерами купировать серию припадков или статус на дому, необходим немедленный перевод в нейрореаниматологическое отделение и продолжение лечения по правилам лечения статуса и серийных припадков [5, 14].
Следует помнить, что при неясности анамнеза статус, так же как серийные припадки, может оказаться неэпилептическим психогенным, что требует суммарной оценки всей клинической и лабораторной информации, в особенности данных ЭЭГ-мониторинга. Для картины неэпилептического статуса характерны нестереотипность и флюктуации в интенсивности и временной последовательности моторных проявлений, необычность и вычурность движений, яркий эмоциональный компонент и поведение сопротивления. Неэпилептический статус отличается нормальными параметрами гемодинамики, респираторных и биохимических показателей, вопреки длительным мышечным судорогам. В этом случае рекомендуется прекращение введения противосудорожных препаратов и твердая, сочувственная вербальная поддержка пациента, желательно с участием психиатра или психотерапевта, что обычно прекращает статус [7].
1. Зенков Л.Р. Причины безуспешности лечения эпилепсии и пути ее преодоления –. В кн.: Восточно-Европейская конференция “Эпилепсия и клиническая нейрофизиология”. Ялта-Гурзуф 1–6 октября 1999. 56–7.
2. Зенков Л.Р. Нелекарственные методы лечения эпилептических припадков (лекция). Неврологич. журн., 1998; 3 (1): 5–13.
3. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция). Неврологич. журн., 1999; 4 (2): 4–11.
4. Карлов В.А. Основные принципы терапии эпилептических припадков. Неврологич. журн., 1997; 5: 4–8.
5. Карлов В.А., Лапин А.А. Неотложная помощь при судорожных состояниях. М. 1982.
6. Appleton R.E., Peters A.C.B., Mumford J.P., Shaw D.E. Randomised, placebo-controlled study of Vigabatrin as first-line treatment of infantile spasms. Epilepsia, 1999; 40: 1627–33.
7. Duncan J.S., Shorvon S.D., Fish S.R. Clinical Epilepsy. Cherchill Livingston. NY. 1995.
8. Wang I.C.K., Chadwick D.W., Fenwick P.B.C., Mawer G.E.M., Sander J.W.A.S. Long-term use of gabapentin, lamotrigine, and vigabatrine in patients with chronic epilepsy. Epilepsy, 1999; 40: 1439–944.
9. Wolf C. (Вульф К.). Медикаментозное лечение эпилепсии.– В кн.: Темин П.А., Никанорова М.Ю. (ред.). Диагностика и лечение эпилепсии у детей. “Можайск-Терра”, 1997; 581–631.
10. Knudsen F.U. Febrile seizures: treatment and prognosis. Epilepsia, 2000; 41: 2–9.
11. Richens A., Perucca E. General principles in the drug treatment of epilepsy. In: Laidlaw J., Richens A., Chadwick D. A textbook of epilepsy. 4th Edn.,1993, Churchill Medical Communications, UK.
12. Moshe S.L. Seizures in the developing brain. Neurology, 1993; 43 (Suppl.5): S3–S7.
13. Obeso J., Artieda J., Quinn M. et al. Piracetam in the treatment of different types of myoclonus. Clin. neuropharmacol. 1988; 11: 529–36.
14. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. М. “Шаг“, 1996.
15. Темин П.А., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Перминов В.С. Криптогенные и симптоматические генерализованные эпилепсии. Инфантильные спазмы и синдром Веста. – В кн.: Темин П.А., Никанорова М.Ю. (ред.). Диагностика и лечение эпилепсии у детей. “Можайск-Терра”, 1997; 288–353.
16. Appleton R., Baker G., Chadwick D., Smith D. Epilepsy. Third edition. Martin Dinitz ltd. 1995.
