Какие бета блокаторы можно при беременности
Во время беременности как у матери, так и у плода могут возникать разнообразные нарушения ритма. Они представляют собой серьезную медицинскую проблему, что обусловлено рядом причин. Во-первых, сами аритмии способны создавать угрозу здоровью и жизни беременной женщины и плода. Во-вторых, частота аритмий во время беременности увеличивается, что обусловлено значительными физиологическими изменениями в организме матери [1]. В-третьих, эти изменения влияют на фармакокинетические параметры лекарственных средств, а, следовательно, на их концентрации в крови, эффективность и безопасность. И, наконец, антиаритмические препараты могут оказывать на плод неблагоприятное действие, включая тератогенное.
В целом менеджмент аритмий при беременности существенно не отличается от такового у небеременных [2]. Однако в случае развития аритмии у беременной женщины необходимо взвешивать ее тяжесть, угрозу здоровью матери и плода и риск нежелательных эффектов лекарственной терапии. В решении вопроса о выборе лечения беременной женщине должны принимать врачи разных специальностей – кардиологи, акушеры и педиатры. Вид терапевтического вмешательства определяется, прежде всего, нарушениями гемодинамики у матери и плода. Женщинам без структурных дефектов сердца и с незначительными клиническими симптомами аритмий (например, предсердная и желудочковая экстрасистолия) лекарственную терапию назначать не следует, однако им следует исключить возможные провоцирующие факторы, такие как курение, кофе и алкоголь. В случаях, когда аритмия хорошо переносится, можно использовать нефармакологические методы лечения.
Нефармакологические методы лечения аритмий
Нефармакологические методы лечения включают: наблюдение, отдых и стимуляцию вагусных рефлексов, например, путем массажа каротидного синуса [3]. Есть успешный опыт применения электрокардиоверсии у беременных [4,5]. При кардиоверсии в редких случаях наблюдались аритмии у плода, поэтому ее рекомендуется выполнять под контролем его сердечной деятельности [6]. Однако вероятность развития аритмий у плода достаточно небольшая, во-первых, в связи с высоким порогом фибрилляции и, во-вторых, из-за того, что матка находится вне зоны вектора шока и поэтому получает относительно небольшой электростимул [7].
Напротив, опыт имплантации дефибрилляторов беременным женщинам незначителен. Имеющиеся данные не позволяют предположить, что применение дефибрилляторов сопряжено с высоким риском осложнений [4]. Имплантирование дефибриллятора может быть выбором для женщин с угрожающими жизни аритмиями, которые планируют повторные беременности и у которых, в связи с этим, нежелательно применение токсичных лекарственных препаратов [7].
В случае остановки сердца у беременной женщины мероприятия по реанимации не отличаются от таковых у небеременных, однако следует учитывать возможность сдавливания аорты и нижней полой вены маткой. Реанимационные мероприятия рекомендуется проводить в положении женщины на боку или сместив вручную матку к головному концу и налево. При сроке беременности более 25 недель следует немедленно выполнить кесарево сечение [7].
Общие принципы выбора антиаритмических средств в период беременности
При необходимости назначения антиаритмических средств выбор конкретного препарата должен базироваться на имеющейся на сегодняшний день информации о его терапевтической эффективности и безопасности, с учетом возраста плода (срока беременности). При этом следует учитывать безопасность препарата не только для плода, но и для матери. Более того, при решении вопроса о назначении лекарственной терапии надо руководствоваться следующим положением: женщина, не взирая на беременность, должна всегда получать оптимальное лечение [8]. В случае, когда нет альтернатив, препарат, который может помочь матери, назначают, вне зависимости от его токсичности и потенциального вреда для плода. Однако, чтобы максимально предотвратить нежелательные эффекты у плода, необходим тщательный мониторинг лечения. В случае, когда существует выбор, предпочтение следует отдавать наиболее изученным лекарственным средствам, зарекомендовавшим себя безопасными для плода при широком использовании в медицинской практике. В целом объем информации по безопасности отдельных препаратов пропорционален времени их нахождения на мировом фармацевтическом рынке.
Большинство антиаритмических средств относительно безопасны во время беременности, но все они могут оказывать неблагоприятное действие на мать и плод. Существуют и серьезные исключения из этого правила. Лечение беременных следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы с последующей ее коррекцией на основании клинических симптомов, электрофизиологических показателей и данных мониторинга концентраций препаратов в крови [8]. В период беременности следует регулярно оценивать необходимость дальнейшего проведения лекарственной терапии. Одним из наиболее важных побочных действий антиаритмических средств у матери является проаритмический эффект, который могут вызывать практически все препараты II и III класса [7].
Знание физиологических изменений, происходящих в период беременности в организме матери, необходимо, прежде всего, с точки зрения коррекции доз антиаритмических средств*. Особое внимание следует обратить на увеличение внутрисосудистого объема (примерно на 40-50%), которое может вызвать необходимость увеличения нагрузочной дозы лекарственного средства для создания адекватных терапевтических концентраций в крови. Кроме того, оно влечет снижение уровня белка в плазме крови и падение общей концентрации препарата в крови, хотя концентрация несвязанной активной фракции может быть в норме. Поэтому мониторинг концентраций антиаритмических средств у беременных является менее надежным средством контроля терапии, чем клинический и электрофизиологический ответ.
Иногда антиаритмические препараты назначают для лечения аритмий плода, а не матери. В этих случаях их дозы должны быть подобраны таким образом, чтобы обеспечивать терапевтический эффект у плода, не вызывая проаритмического действия или других нежелательных эффектов у матери.
Безопасность антиаритмических средств
Препараты I класса
Среди препаратов класса I А наибольшее количество данных в отношении безопасности в период беременности имеется для хинидина. В течение более чем 60-лет его пребывания на мировом фармацевтическом рынке накоплен опыт применения препарата для лечения аритмий как у беременных женщин, так и у плода [2]. Возможные побочные эффекты хинидина у матери включают желудочно-кишечные расстройства, дискразии крови, нарушения слуха и зрения [2]. Описаны спонтанные сокращения матки под влиянием хинидина [9], однако это осложнение наблюдается крайне редко. В целом хинидин достаточно безопасен и для плода. Отдельные случаи тромбоцитопении и поражения VIII пары черепно-мозговых нервов наблюдались преимущественно при превышении средних терапевтических доз [10].
Для прокаинамида также накоплен достаточно большой опыт применения во время беременности. Он тоже зарекомендовал себя достаточно безопасным препаратом. При применении препарата в I триместре беременности тератогенные эффекты не наблюдались [11]. Опыт использования прокаинамида показывает, что при относительно непродолжительном лечения профиль его побочных реакций достаточно благоприятный. Волчаночный синдром развивается обычно при длительном лечении [12]. Кроме того, преимуществом прокаинамида перед хининдином является возможность внутривенного введения. Прокаинамид рассматривают в качестве одного из препаратов выбора для лечения тахикардии с широким комплексом QRS [13]. У беременных прокаинамид завоевал репутацию одного из наиболее оптимальных антиаритмических средств. Его дозы могут требовать коррекции в разные сроки беременности.
Дизопирамид, в отличие от двух предыдущих препаратов, плохо изучен у беременных женщин, поэтому его применения нужно избегать. Есть сообщение о развитии болезненных сокращений матки и внезапного кровотечения у 26-летней женщины с синдромом Вольф-Паркинсон-Уайта при введении препарата в III триместре беременности [14].
При лечении любым препаратом класса I А существует риск потенциально фатальных желудочковых аритмий (torsade de pointes), которые сопровождаются удлинением интервала QT на ЭКГ, причем у женщин они наблюдаются чаще, чем у мужчин [15]. Все препараты этого класса нужно применять в условиях стационара под постоянным контролем сердечной функции и концентрации в сыворотке крови.
Препараты класса I B включают лидокаин, мексилетин, токаинид, морицизин и фенитоин. Опыт применения лидокаина во время беременности достаточно большой, однако он касается преимущественно использования его в качестве анестетика во время родов. Для лечения аритмий у беременных препарат применялся значительно реже. Имеющиеся экспериментальные данные и клинический опыт позволяют прийти к выводу о том, что лидокаин хорошо переносится матерью и плодом [12,16]. Частота врожденных аномалий при его использовании не увеличивалась [17].
При применении лидокаина описаны единичные токсические реакции у плода [2]. Его введения рекомендуют избегать при длительных родах и дистрессе плода. Концентрации лидокаина в крови могут увеличиваться в случае ацидоза плода, приводя к развитию токсических реакций со стороны сердца и центральной нервной системы [18]. Лидокаин метаболизируется в печени, поэтому женщинам с нарушением функции печени и сердечной недостаточностью следует снижать его нагрузочную и поддерживающие дозы.
Мексилетин структурно похож на лидокаин. Опыт его применения при беременности значительно меньше, но он также представляется достаточно безопасным средством [19].
Фенитоин относится к противосудорожным средствам. Раньше его достаточно широко применяли для лечения аритмий, возникающих при интоксикации сердечными гликозидами. В последние десятилетия в связи с появлением более безопасных альтернатив (бета-адреноблокаторы, специфические антитела к дигоксину и лидокаин) он имеет крайне ограниченное значение в качестве антиаритмического средства. По классификации FDA, фенитоин относится к категории D*, поэтому, по возможности, его не следует применять во время беременности. Особенно опасно его использование в I триместре, так как он обладает высоким потенциалом тератогенного действия**. Те или иные аномалии наблюдаются у 30% детей, подвергшихся внутриутробному воздействию фенитоина, развернутый «гидантоиновый» синдром – у 10% [20]. Наибольшему риску подвержены плоды с низкой активностью микросомальной эпоксид гидролазы [21]. Недавно показано, что фенитоин, имеющий мембраностабилизирующий эффект, способен влиять на натриевые и калиевые каналы в миокарде [22]. Возможно, что он вызывает у плода брадикардию или аритмию, приводящую к гипоксии, которая, в свою очередь, является причиной замедления внутриутробного роста или смерти. Эпизоды тяжелой гипоксии обусловливают образование высокореактивных свободных радикалов, вызывающих ротолицевые расщелины и укорочение дистальных фаланг. Изменения кровотока и артериального давления, возникающие в результате нарушения работы сердца, могут приводить к развитию сердечно-сосудистых поражений.
Кроме того, фенитоин может оказывать неблагоприятное влияние на развитие ребенка. Есть сведения, что у лиц, подвергшихся внутриутробному воздействию фенитоина, нарушение некоторых аспектов когнитивной функции определяется не только в детском, но и во взрослом возрасте [23]. Однако кратковременное применение препарата, особенно во II и III триместрах относительно безопасно [12]. У беременных женщин его рассматривают в качестве альтернативного средства для лечения аритмии, вызванной интоксикацией сердечными гликозидами, в случае неэффективности более безопасных антиаритмиков [12].
Применения токаинида и морицизина при беременности рекомендуется избегать из-за недостатка информации об их безопасности [7].
Препараты класса I C – пропафенон и флекаинид достаточно хорошо переносятся беременными женщинами и плодом. Флекаинид хорошо проникает через плацентарный барьер, особенно в III триместре беременности [24,25], однако его концентрации в крови плода ниже, чем в амниотической жидкости [24]. При его применении наблюдалось нарушение частоты сердечных сокращений у плода, которое исчезало без серьезных последствий при снижении концентраций препарата в плазме крови [26]. Вопрос о безопасности применения флекаинида в I триместре беременности остается нерешенным [8].
Опыт использования пропафенона при беременности меньше, чем флекаинида [32]. При его назначении в III триместре беременности не наблюдалось побочных реакций у матери или плода. Следует отметить, что для пропафенона характерно то же влияние на клетки, что и для флекаинида, поэтому следует, по возможности, избегать его применения у женщин с инфарктом миокарда в анамнезе. Безопасность препарата в I триместре беременности не определена [7].
Препараты II класса (бета-адреноблокаторы)
бета-адреноблокаторы могут применяться для лечения различных суправентрикулярных и желудочковых аритмий у матери и плода. Их также широко используют при беременности для лечения артериальной гипертензии, гипертиреоза и гипертрофической кардиомиопатии. При лечении беременных бета-адреноблокаторами у плода наблюдались достаточно разнообразные побочные эффекты: брадикардия, апноэ, гипогликемия, метаболические расстройства, индукция преждевременной родовой деятельности, однако их частота была низкой [16]. В проспективных рандомизированных исследованиях не удалось выявить достоверных различий в частоте побочных реакций бета-адреноблокатороа по сравнению с плацебо, в связи с чем выдвинуто предположение, что эти реакции являются проявлением дистресса плода при беременностях с высоким риском [13,33].
Предпочтение у беременных женщин следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам (например, метопрололу или атенололу) или препаратам с внутренней симпатомиметической активностью, так как они вызывают меньше побочных эффектов, связанных со блокадой бета2-адренорецепторов – нарушений периферического кровообращения и повышения тонуса миометрия [13].
Препараты III класса (блокаторы калиевых каналов)
К этому классу антиаритмических средств относятся амиодарон, бретилий, соталол и ибутилид.
Амиодарон сочетает свойства препаратов I, II, III и IV классов. Он является мощным антиаритмическим средством, предназначенным, прежде всего, для лечения желудочковых аритмий. Препарат содержит 38% йодидов, которые обусловливают развитие гипотиреоза у плода [38]. Особенностью амиодарона является очень длительный период полувыведения (26-107 дней), в связи с чем он может накапливаться в организме. Наряду с гипотиреозом, при применении амидарона во время беременности зарегистрированы брадикардия и удлинение интервала QT у плода/новорожденного, низкий вес при рождении, преждевременные роды [39,40]. Описаны также врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали препарат в I триместре беременности, поэтому амиодарон нельзя назначать в период органогенеза [40,41]. По возможности, его применения следует избегать на протяжении всей беременности. Также не рекомендуется одновременное назначение амиодарона и бета-адреноблокаторов. Профиль побочных реакций амиодарона позволяет использовать его только в ситуациях, угрожающих жизни, в случае неэффективности других антиаритмических средств [42,43]. По классификации FDA он относится к категории D.
Соталол является некардиоселективным бета-адреноблокатором с одновременным блокирующим действием на калиевые каналы. Он быстро и полностью проходит через плацентарный барьер. Наиболее опасным побочным эффектом препарата является развитие torsades de pointes. Однако риск этого осложнения можно снизить при тщательном сборе анамнеза и обследовании беременной женщины, а также проведении лечения под контролем ЭКГ. Соталол высоко эффективен при трепетании предсердий у новорожденных [44,45]
В классификации FDA соталол отнесен к категории B(Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах). ), хотя опыт его применения при беременности ограничен. Имеющиеся данные позволяют предположить хорошую переносимость препарата.
Опыт использования бретилия у беременных также крайне мал. Он является препаратом группы С. Недостаток данных о безопасности не позволяет рекомендовать его рутинное использование. В период беременности бретилий следует резервировать для угрожающих жизни аритмий, когда неэффективны другие лекарственные средства.
Новым представителем данного класса антиаритмических средств является ибутилид. Его применяют для купирования фибрилляции желудочков и мерцания предсердий. Основным побочным эффектом ибутилида является torsades de pointes. Этот побочный эффект наблюдается у 1,7% пациентов [46]. В экспериментальных исследованиях препарат приводил к развитию врожденных аномалий у животных. Механизм его тератогенного действия аналогичен таковому для фенитоина [22]. Клинический опыт применения ибутилида у беременных отсутствует, поэтому рекомендуется избегать его назначения данной категории пациентов [7]. FDA отнесло ибутилид в категорию безопасности C.
Препараты IV класса (блокаторы кальциевых каналов)
Опыт использования дилтиазема у беременных значительно меньше. В экспериментах на животных наблюдались тератогенные эффекты и выкидыши [51,52]. Теоретически дилтиазем может вызывать те же побочные эффекты, что и верапамил. Оба препарата отнесены к категории C FDA.
Аденозин в дозах до 24 мг с успехом применялся для купирования суправентрикулярной тахикардии у беременных женщин, не вызывая значимых побочных эффектов у матери и плода [13]. У матерей наблюдался повышенный тонус матки, брадикардия, гипотензия и диспноэ, однако они имели транзиторный характер (несколько минут). У плода также отмечалась кратковременная брадикардия [2]. Препарат назначали преимущественно во II и III триместрах беременности. Опыт его применения в I триместре очень мал, поэтому, по возможности, следует воздерживаться от его назначения на ранних сроках беременности. Тем не менее, его считают препаратом выбора для купирования суправентрикулярной тахикардии у беременных [53]. Аденозин может провоцировать бронхоспазм, поэтому его не следует назначать женщинам, страдающим бронхиальной астмой [54]. По классификации FDA он является препаратом категории С.
У беременных примерно на 25% снижается активность фермента аденозиндеаминазы, принимающей участие в метаболизме аденозина, однако сила действия препарата не увеличивается в связи с изменениями внутрисосудистого объема [55]. Более того, она может даже снижаться, что приводит к необходимости повышения доз [56].
Обширный многолетний опыт применения дигоксина позволяет прийти к заключению о том, что он является одним из самых безопасных антиаритмических средств в период беременности [13]. Тем не менее, по критериям FDA он относится к категории С.
Основные характеристики антиаритмических средств при беременности суммированы в таблице.
Таким образом, несмотря на то, что не существует ни одного абсолютно безопасного в период беременности антиаритмического препарата, большинство из них переносятся достаточно хорошо, и их применение не сопряжено с высоким риском осложнений для плода и матери. Лекарственную терапию, следует, по возможности, избегать в I триместре. При необходимости назначения лекарственных средств на ранних сроках беременности предпочтение следует отдавать препаратам, безопасность которых была подтверждена широким и длительным опытом применения у данной категории пациентов.
Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению
Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 4–8 % беременных [6, 7, 8]. К АГ относится целый спектр различных клинико-патогенетических состояний: гипертоническая болезнь, симптоматические гипертензии (почечные, эндокринные), гестоз. По данным ВОЗ, гиперт
Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 4–8 % беременных [6, 7, 8]. К АГ относится целый спектр различных клинико-патогенетических состояний: гипертоническая болезнь, симптоматические гипертензии (почечные, эндокринные), гестоз. По данным ВОЗ, гипертензивный синдром — это вторая после эмболии причина материнской смертности [20, 31], составляющая 20–30 % случаев в структуре материнской смертности [1, 7]. Показатели перинатальной смертности (30–100 0/00) и преждевременных родов (10–12 %) у беременных с хронической гипертензией значительно превышают соответствующие показатели у беременных без гипертензии [8]. АГ увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, может быть причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты [7, 20].
До недавнего времени считалось, что АГ относительно редко возникает у людей моложе 30 лет. Однако в последние годы при обследованиях населения были обнаружены повышенные цифры артериального давления (АД) у 23,1 % лиц в возрасте 17–29 лет [2]. При этом раннее появление АГ является одним из факторов, обусловливающих неблагоприятный прогноз заболевания в дальнейшем [9]. Важен тот факт, что частота выявления больных с АГ по обращаемости значительно ниже, чем при массовых обследованиях населения. Это обусловлено тем, что значительная часть лиц, в основном с ранними стадиями заболевания, чувствует себя хорошо и не посещает врача. Этим же, по-видимому, в определенной мере объясняется то, что многие женщины узнают о наличии у них повышенного АД только во время беременности, что значительно осложняет диагностику и лечение таких пациенток.
Физиологические особенности сердечно-сосудистой системы, зависящие от развивающейся беременности, иногда создают такую ситуацию, когда оказывается трудно отличить физиологические сдвиги от патологических.
Гемодинамические изменения во время физиологической беременности представляют собой адаптацию к сосуществованию матери и плода, они обратимы и обусловлены следующими причинами [7, 10]:
Физиологическая гиперволемия является одним из основных механизмов, обеспечивающих поддержание оптимальной микроциркуляции (транспорта кислорода) в плаценте и таких жизненно важных органах матери, как сердце, мозг и почки. Кроме того, гиперволемия позволяет некоторым беременным терять в родах до 30–35 % объема крови без развития выраженной гипотонии. Объем плазмы крови у беременных увеличивается примерно с 10-й недели, затем быстро возрастает (примерно до 34-й недели), после чего увеличение продолжается, но медленнее. Объем эритроцитов возрастает в те же сроки, но в меньшей степени чем объем плазмы. Поскольку процентное увеличение объема плазмы превышает увеличение объема эритроцитов, возникают так называемая физиологическая анемия беременных, с одной стороны, и гиперволемическая дилюция, приводящая к снижению вязкости крови, — с другой.
К моменту родов вязкость крови достигает нормального уровня.
Системное АД у здоровых женщин изменяется незначительно. При нормально протекающей беременности систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД), как правило, снижаются во II триместре на 5–15 мм рт. ст. Причинами этих изменений являются формирование в эти сроки беременности плацентарного кровообращения и сосудорасширяющий эффект ряда гормонов, включая прогестерон и простагландины Е, вызывающие падение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).
Во время беременности наблюдается физиологическая тахикардия. Частота сердечных сокращений (ЧСС) достигает максимума в III триместре беременности, когда она на 15–20 уд./мин превышает ЧСС у небеременной женщины. Таким образом, в норме ЧСС в поздние сроки беременности составляет 80–95 уд./мин, причем она одинакова как у спящих, так и у бодрствующих женщин.
В настоящее время известно, что минутный объем сердца (МОС) увеличивается примерно на 1–1,5 л в минуту в основном в течение первых 10 нед беременности и к концу 20-й недели достигает в среднем 6–7 л в минуту. К концу беременности МОС начинает снижаться.
При физиологически протекающей беременности происходит значительное снижение ОПСС, которое связывают с образованием маточного круга кровообращения с низким сопротивлением, а также с сосудорасширяющим действием эстрагенов и прогестерона. Снижение ОПСС, как и уменьшение вязкости крови, облегчает гемоциркуляцию и снижает постнагрузку на сердце.
Таким образом, индивидуальный уровень АД у беременных определяется взаимодействием основных факторов:
В случае нарушения баланса между этими группами факторов артериальное давление у беременных перестает быть стабильно нормальным.
Классификация АГ
АГ у беременных — неоднородное понятие, объединяющее различные клинико-патогенетические формы гипертензивных состояний у беременных.
В настоящее время классификация представляет собой предмет дискуссий, так как не существует единых критериев и классификационных признаков АГ при беременности [4, 5], нет единой терминологической базы (например, для обозначения одного и того же процесса в России и во многих странах Европы используется термин гестоз, в США и Великобритании — преэклампсия, в Японии — токсемия).
Предложено более 100 классификаций гипертензивных состояний при беременности. В частности, Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) все связанные с беременностью подобные проявления объединены во 2-м акушерском блоке. В России все заболевания шифруются именно в соответствии с этой классификацией, хотя из-за разной терминологии шифрование в соответствии с МКБ-10 вызывает разногласия среди специалистов.
Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy в 2000 г. разработана более лаконичная классификация гипертензивных состояний при беременности [20], которая включает следующие формы:
Под хронической гипертензией подразумевается гипертензия, присутствовавшая до беременности или диагностируемая до 20-й недели гестации. Гипертензией считается состояние с САД равным или выше 140 мм рт. ст. и ДАД — 90 мм рт. ст. Гипертензия, диагностированная впервые во время беременности, но не исчезнувшая после родов также классифицируется как хроническая.
Специфичный для беременности синдром гестоза обычно возникает после 20-й недели гестации. Определяется по возросшему уровню АД (гестационный подъем АД), сопровождающемуся протеинурией. Гестационным повышением АД определяют САД выше 140 мм рт. ст. и ДАД выше 90 мм рт. ст. у женщин, имевших нормальное давление до 20-й недели. При этом протеинурией считают концентрацию белка в моче 0,3 г в сутки и выше при анализе суточного образца мочи. Для диагностики протеинурии может быть использован метод тест-полосок. В случае его применения необходимо получить два образца мочи с разницей в 4 ч и более. Для анализа используется средняя порция мочи или моча, полученная по катетеру. Проба считается положительной, если количество альбумина в обоих образцах достигает 1 г/л.
Ранее подъем САД на 30 и ДАД на 15 мм рт. ст. рекомендовалось считать диагностическим критерием, даже если абсолютные величины АД ниже 140/90 мм рт. ст. Некоторые авторы не считают это достаточным критерием, так как имеющиеся данные показывают, что у женщин этой группы не возрастает количество неблагоприятных исходов. Тем не менее большинство специалистов призывают уделять особое внимание женщинам этой группы, имеющим подъем САД на 30 и ДАД на 15 мм рт. ст., особенно при наличии сопутствующих протеинурии и гиперурикемии [20].
Диагностика
Согласно рекомендациям ВОЗ, измерение АД должно производиться после 5-минутного отдыха, в положении сидя, на обеих руках, с использованием манжетки соответствующего размера.
К наиболее частым ошибкам при измерении АД относятся: однократное измерение АД без предварительного отдыха, с использованием манжетки неправильного размера («манжеточная» гипер- или гипотония) и округление цифр. Измерение должно проводиться на обеих руках. Значение САД определяется по первому из двух последовательных аускультативных тонов. При наличии аускультативного провала может иметь место занижение цифр АД. Значение ДАД определяется по V фазе тонов Короткова. Измерение АД должно производиться с точностью до 2 мм рт. ст., что достигается медленным выпусканием воздуха из манжетки тонометра. При разных значениях истинным АД считают большее [4]. Измерения у беременных предпочтительнее производить в положении сидя. В положении лежа из-за сдавления нижней полой вены могут быть искажены значения АД.
Однократное повышение АД ≥ 140/90 мм рт. ст. региcтрируется примерно у 40–50 % женщин. Очевидно, что случайного однократного измерения АД для постановки диагноза АГ у беременных явно недостаточно. Кроме того, широко известен феномен так называемой «гипертонии белого халата», т. е. высокого АД при измерении в медицинском окружении (офисного АД) в сравнении с амбулаторным (домашним) измерением. Примерно у 30 % беременных с зарегистрированной на приеме у врача АГ при проведении суточного мониторирования артериального давления (СМАД) было получено нормальное среднесуточное АД [4]. До сих пор окончательно не решен вопрос о прогностическом значении феномена «гипертонии белого халата». В настоящее время большинство исследователей считают, что он отражает повышенную реактивность сосудистой стенки, что, в свою очередь, потенциально увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Роль СМАД у беременных также окончательно не определена. Помимо диагностики «гипертонии белого халата», оценки эффективности терапии при установленной АГ, этот метод может применяться с целью прогнозирования развития преэклампсии. АД обычно снижается в ночное время у пациенток с легким гестозом и хронической гипертензией, но при тяжелом гестозе циркадный ритм АД может быть извращенным, с пиком АД в 2 ч ночи [16].
Однако, учитывая сложность техники, высокую стоимость оборудования, а также существование других альтернативных методов прогнозирования преэклампсии, можно считать, что СМАД не входит в группу обязательных (скринирующих) методов обследования беременных с повышенным АД. Вместе с тем он может успешно применяться по индивидуальным показаниям.
Гипотензивная терапия при АГ беременных
Продолжительное назначение гипотензивных средств беременным с хронической гипертензией — предмет споров. Снижение АД может ухудшить маточно-плацентарный кровоток и подвергнуть риску развитие плода [16, 25, 30]. За последние более чем 30 лет были проведены семь международных исследований, в ходе которых проводилось сопоставление групп женщин с легкой хронической гипертензией беременных при использовании различных схем ведения (с назначением гипотензивной терапии и без фармакологической коррекции АГ) [11]. Лечение не уменьшило частоту наслоившегося гестоза, преждевременных родов, отслойки плаценты или перинатальную смертность в сравнении с группами, где терапия не проводилась [20].
Некоторые центры в США в настоящее время оставляют женщин с хронической гипертензией, прекративших прием гипотензивных препаратов, под пристальным наблюдением [32, 36]. У женщин с гипертензией, развивавшейся в течение нескольких лет, с повреждением органов-мишеней, приемом больших доз гипотензивных препаратов терапия должна быть продолжена [25]. Доклады по опыту наблюдения больных с тяжелой хронической гипертензией без адекватной гипотензивной терапии в I триместре описывают потери плода в 50 % случаев и значительную материнскую летальность.
Эксперты Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy, 2000, критериями для назначения лечения считают: САД — от 150 до 160 мм рт. ст., ДАД — от 100 до 110 мм рт. ст. или наличие поражений органов-мишеней, таких, как левожелудочковая гипертрофия или почечная недостаточность [20]. Есть другие положения о критериях начала гипотензивной терапии: при АД более 170/110 мм рт. ст. [15, 24] (при более высоком АД повышается риск отслойки плаценты независимо от генеза АГ) [18]. Существует мнение, что лечение АГ при более низких цифрах исходного АД «убирает» такой значимый маркер гестоза, как повышенное АД. При этом нормальные цифры АГ дают картину ложного благополучия [14, 22]. Европейские рекомендации по диагностике и лечению беременных с АГ предлагают следующую тактику ведения беременных с различными вариантами АГ [28].
Основные принципы лекарственной терапии беременных: доказанная эффективность и доказанная безопасность [13].
В России нет классификации лекарственных препаратов по критериям безопасности для плода. Возможно использование критериев американской классификации лекарственных и пищевых препаратов Food and Drug Administation (FDA–2002 г.).
Критерии классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода FDA (2002 г.):
А — исследования у беременных не выявили риска для плода;
В — у животных обнаружен риск для плода, но у людей не выявлен, либо в эксперименте риск отсутствует, но у людей недостаточно исследований;
С — у животных выявлены побочные эффекты, но у людей недостаточно исследований. Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода;
D — у людей доказан риск для плода, однако ожидаемая польза от его применения для будущей матери может превысить потенциальный риск для плода;
X — опасное для плода средство, причем негативное воздействие этого лекарственного препарата на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери.
Несмотря на то что спектр лекарственных препаратов, используемых в лечении АГ беременных, достаточно широк (метилдопа, бета-блокаторы, альфа-блокаторы, антагонисты кальция, миотропные спазмолитики, диуретики, клофелин), выбор лекарственной терапии для беременной женщины — это очень ответственное и сложное дело, которое требует строгого учета всех плюсов и минусов этого лечения [32].
Метилдопа
Этот препарат относится к классу В в соответствии с классификацией FDA. Ему отдают предпочтение как средству первой очереди многие клиницисты, основываясь на докладах о стабильности маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода, а также на основании 7,5 лет наблюдения с ограниченным числом детей, не имеющих никаких отсроченных неблагоприятных эффектов развития после назначения метилдопы во время беременности их мамам [27].
Адекватных и строго контролированных исследований по другим группам гипотензивных препаратов при беременности не проводилось. Даже при объединении результатов исследований в метаанализ нет четких доказательств эффективности и безопасности гипотензивных препаратов при беременности.
β-адреноблокаторы
Большинство из опубликованных материалов по гипотензивной терапии у беременных поступают в результате исследований эффектов адреноблокаторов, включая β-блокаторы и α-β-блокатор лабеталол. Существует мнение, что β-блокаторы, назначенные на ранних сроках беременности, в особенности атенолол, могут вызывать задержку роста плода [19]. При этом ни один из этих препаратов не давал серьезных побочных эффектов; хотя для того чтобы утверждать это с полной уверенностью, не достает длительного контрольного наблюдения [24, 29].
Преимущество β-блокаторов — постепенное начало гипотензивного действия, характеризующееся снижением частоты протеинурии, отсутствием влияния на ОЦК, отсутствием постуральной гипотензии, уменьшением частоты респираторного дистресс-синдрома у новорожденного.
Недостатки β-блокаторов заключаются в снижении массы новорожденного и плаценты в связи с повышенным сопротивлением сосудов при их назначении в ранние сроки беременности.
В соответствии с классификацией FDA атенолол, метопролол, тимолол окспренолол, пропранолол, лабетолол относятся к классу С, пиндолол, ацебутолол — к классу В.
Dadelszen в 2000 г. провел «свежий» метаанализ клинических исследований по β-блокаторам и сделал очень интересные выводы. Задержка внутриутробного развития плода обусловлена не эффектом β-блокаторов, а снижением АД в результате гипотензивной терапии любым препаратом. Все гипотензивные препараты одинаково снижали риск развития тяжелой гипертензии в 2 раза в сравнении с плацебо. При сравнении различных гипотензивных средств между собой каких-либо преимуществ, касающихся влияния на конечные точки (развитие тяжелой АГ, материнская и перинатальная летальность), не было выявлено [30].
α-блокаторы используются при лечении АГ беременных, но адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проводилось [21]. При ограниченном неконтролируемом применении празозина и β-блокатора у 44 беременных женщин не было выявлено неблагоприятных эффектов. Применение празозина в III триместре у 8 женщин с АГ не выявило клинических осложнений через 6–30 мес, дети развивались нормально [3].
Преимущества этой группы препаратов следующие:
В соответствии с классификацией FDA празозин, теразозин относятся к классу С, доксазозин — к классу В. В нашей стране, согласно инструкциям Фармацевтического комитета РФ, при АГ у беременных α-блокаторы не применяются.
Антагонисты кальция. Опыт применения антагонистов кальция ограничен их назначением в основном в III триместре беременности. Однако мультицентровое проспективное когортное исследование по применению этих препаратов в I триместре беременности не выявило тератогенности [12]. Недавнее мультицентровое рандомизированное исследование с медленновысвобождающимся нифедипином во II триместре не выявило ни положительных, ни отрицательных эффектов препарата при сравнении с контрольной группой, не получавшей лечения [23, 29].
Преимущества антагонистов кальция:
Недостатки антагонистов кальция:
В соответствии с классификацией FDA нифедипин, амлодипин, фелодипин, нифедипин SR, исрадипин, дилтиазем относятся к классу С.
Диуретики (гипотиазид 25–100 мг/сут). Мнения по поводу применения диуретиков при беременности противоречивы. Обеспокоенность медиков в основном понятна. Известно, что гестоз ассоциирован с уменьшением объема плазмы и прогноз для плода хуже у женщин с хронической гипертензией, у которых не произошло увеличение ОЦК. Дегидратация может ухудшить маточно-плацентарное кровообращение.
На фоне лечения могут развиваться электролитные нарушения, повышение уровня мочевой кислоты (а значит, этот показатель нельзя использовать для определения тяжести гестоза) [17]. У женщин, принимающих диуретики, с начала беременности не происходит увеличения ОЦК до нормальных величин. По этой причине из теоретических опасений диуретики обычно не назначаются в первую очередь. Метаанализ девяти рандомизированных исследований, в которых приняли участие более 7000 испытуемых, получавших диуретики, выявил тенденцию к уменьшению развития отеков и/или гипертензии с подтвержденным отсутствием увеличения неблагоприятных исходов для плода. При этом, если их применение оправдано, они проявляют себя как безопасные и эффективные средства, способные заметно потенцировать действие других гипотензивных средств, и не противопоказаны при беременности, кроме случаев снижения маточно-плацентарного кровотока (гестоз и задержка внутриутробного развития плода). Ряд экспертов считают, что беременность не является противопоказанием для приема диуретиков у женщин с эссенциальной гипертензией, предшествовавшей зачатию или манифестировавшей до середины беременности. Однако данных, касающихся применения диуретиков для снижения АД у беременных с АГ, недостаточно.
В соответствии с классификацией FDA гипотиазид относится к классу В. Однако инструкции фармацевтического комитета РФ гласят, что гипотиазид противопоказан в I триместре беременности, во II и III триместрах назначается по строгим показаниям.
Клонидин — центральный α2-адреномиметик имеет ограничения к применению при беременности, а при приеме в послеродовом периоде следует воздерживаться от грудного вскармливания. Препарат не имеет преимуществ перед β-блокаторами. Выявлены расстройства сна у детей, чьи матери получали во время беременности клонидин. При использовании на ранних сроках беременности выявлена эмбриотоксичность [4].
Миотропные спазмолитики в настоящее время не используют для плановой терапии. Они назначаются только в экстренных ситуациях — при гипертоническом кризе [18]. Гидралазин (апрессин) при длительном применении может вызвать: головную боль, тахикардию, задержку жидкости, волчаночноподобный синдром. Диазоксид (гиперстат) при длительном лечении может вызвать задержку натрия и воды у матери, гипоксию, гипергликемию, гипербилирубинемию, тромбоцитопению у плода. Натрия нитропруссид может вызывать цианидную интоксикацию при многочасовом применении [16].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) противопоказаны при беременности в связи с высоким риском задержки внутриутробного развития плода, развития костных дисплазий с нарушением оссификации свода черепа, укорочением конечностей, олигогидрамниона (маловодия), неонатальной почечной несостоятельности (дизгенезия почек, острой почечной недостаточности у плода или новорожденного), гибели плода [20].
Хотя не накоплено данных, касающихся применения антагонистов рецепторов к ангиотензину II, их неблагоприятные эффекты, очевидно, будут сходными с таковыми у ингибиторов АПФ, поэтому стоит избегать назначения и этих препаратов [16].
Лечение острой тяжелой АГ у беременных
Некоторые эксперты подъем ДАД до 105 мм рт. ст. или выше рассматривают как показание для начала гипотензивной терапии [20], другие считают возможным воздерживаться от гипотензивной терапии до 110 мм рт. ст. [15, 18]. Есть данные, что в случае, если исходное диастолическое АД не превышало 75 мм рт. ст., лечение надо начинать уже при его подъеме до 100 мм рт. ст. [16].
Спектр препаратов, применяющихся при лечении острой тяжелой гипертензии у беременных, включает гидралазин (начинать с 5 мг внутривенно или 10 мг внутримышечно). При недостаточной эффективности повторить через 20 мин (от 5 до 10 мг в зависимости от реакции; при достижении желаемых показателей АД повторить по необходимости (обычно через 3 ч); при отсутствии эффекта от общей дозы 20 мг внутривенно или 30 мг внутримышечно, использовать другое средство); лабеталол (начинать с дозы 20 мг внутривенно; при недостаточности эффекта назначить 40 мг 10 мин спустя и по 80 мг через каждые 10 мин еще 2 раза, максимальная доза — 220 мг; если нужный результат не достигнут, назначить другой препарат; не использовать у женщин с астмой и сердечной недостаточностью); нифедипин (начинать с 10 мг per os и повторить через 30 мин при необходимости); нитропруссид натрия (редко используется, когда нет эффекта от вышеперечисленных средств и/или есть признаки гипертензионной энцефалопатии; начинать с 0,25 мг/кг/мин максимальнно до 5 мг/кг/мин; эффект отравления плода цианидом может наступить при терапии, продолжающейся более 4 ч).
Внезапная и тяжелая гипотензия может развиться при назначении любого из этих препаратов, особенно короткодействующего нифедипина. Конечной целью снижения АД в экстренных ситуациях должна быть его постепенная нормализация.
При лечении острой АГ внутривенный путь введения безопаснее, чем оральный или внутримышечный, так как легче препятствовать случайной гипотензии прекращением внутривенной инфузии, чем прекратить кишечную или внутримышечную абсорбцию препаратов [20].
Из вышеперечисленных препаратов для купирования гипертонического криза у беременных в настоящее время в Фармацевтическом комитете РФ зарегистрирован только нифедипин. Однако в инструкции к этому препарату беременность указана в качестве противопоказания к его применению.
Таким образом, проблема артериальной гипертензии у беременных еще далека от разрешения и требует объединения усилий акушеров, клинических фармакологов и кардиологов.
Литература
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
О. Н. Ткачева, доктор медицинских наук, профессор
Л. Е. Мурашко, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Тумбаев
И. Е. Мишина
МГМСУ, ЦАГиП, ИвГМА, Москва, Иваново
