Синдром Жильбера
Общая информация
Краткое описание
Данное состояние обусловлено мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент – уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазу.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Диагностика
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий
Диагностические критерии
• у ряда больных множественные стигмы дисэмбриогенеза.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз [1, 3, 4]
Лечение
• чай и некрепкий кофе с молоком, некислые фруктово-ягодные соки, томатный сок, отвар шиповника.
Медикаментозное лечение [1, 3, 4]
В период рецидивов назначают витаминотерапию (тиамина бромид 1,0 в/м № 10, пиридоксина гидрохлорид 1,0 в/м № 10, альфа-токоферилацетат, ретинола пальмитат по 1 капсуле х 3 р в день, фолиевая кислота по 0,001 х 3 раза в день 14 дней).
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне
• Лактулоза сироп 667 мг/мл —250, 500 мл во флаконе раствор для приема внутрь.
Другие виды лечения: не проводятся.
Хирургическое вмешательство: нет.
Профилактические мероприятия
Синдром Жильбера
Наследственная доброкачественная дисфункция печени, которая приводит к увеличению в крови уровня свободного билирубина, называется синдромом Жильбера. Многие авторы научных работ не считают эту патологию заболеванием, характеризуя ее как передаваемую наследственным путем конституциональную особенность. В той или иной степени она встречается, как минимум, у 3% населения, а среди жителей Африки ее распространенность достигает 10%. У мужчин синдром Жильбера встречается в несколько раз чаще, чем у женщин, – по разным оценкам, от трех до семи раз.
Общие сведения
Основным внешним признаком синдрома Жильбера служит характерное пожелтение кожных покровов, глазной склеры и слизистых оболочек полости рта. Патология не вызывает структурных изменений в тканях печени и носит периодический характер. Как правило, дефекты обмена до достижения подросткового возраста никак не проявляются и обнаруживаются случайно, при обследовании, проводимом по другой причине.
Врожденная наследуемая патология представляет собой уменьшение выработки в тканях печени фермента глюкуронилтрансферазы, из-за чего в крови остается некоторое количество несвязанного билирубина – продукта распада гемоглобина. Обострение, как правило, происходит из-за:
Различают врожденную форму синдрома Жильбера, причиной которой является дефект гена второй хромосомы, и приобретенную, которая развивается после острого гепатита вирусной этиологии.
В целом, заболевание протекает без серьезных осложнений и с благоприятным прогнозом, хотя и сопровождается понижением детоксикационной функции печени.
Проявления патологии
Латентное течение характерно примерно для трети всех случаев заболевания. Чаще всего патологию обнаруживают в периоде между 13 и 30 годами при обследовании, проводимом по другому поводу – например, во время медицинского освидетельствования молодых мужчин призывного возраста. При обострениях синдрома Жильбера симптомы зависят от формы патологии:
У части пациентов наблюдаются расстройства эмоциональной сферы – депрессивные состояния, раздражительность, беспричинные страхи и приступы паники, а в некоторых случаях повышается склонность к поступкам асоциального характера. Медики объясняют эти расстройства самовнушением, связанным с напряжением психики из-за необходимости посещать врачей, сдавать анализы и проходить обследование.
Как определяют заболевание
Наиболее важными методами диагностики синдрома Жильбера являются лабораторные исследования, в числе которых:
Кроме того, пациенту в обязательном порядке проводят УЗИ печени, чтобы исключить возможность других печеночных патологий. Размеры печени могут немного увеличиваться в периоды обострений. Молекулярно-генетический анализ венозной крови выполняют редко из-за его высокой стоимости, однако он позволяет определить дефектную ДНК, которая является причиной синдрома Жильбера.
Чтобы подтвердить диагноз, проводят нагрузочные пробы:
Чтобы исключить хронический гепатит или цирроз, может быть назначена пункция печени.
Как снизить билирубин?
Поскольку патология не приводит к резкому ухудшению состояния пациента, то лечение синдрома Жильбера обычно сводится к формированию образа жизни, при котором риск обострения и повышения уровня билирубина будет сведен к минимуму. Для этого пациент должен избегать:
Важнейшее значение приобретает специальная диета при синдроме Жильбера, которой необходимо придерживаться в течение всей жизни, но наиболее тщательно в периоды обострений. В питании должны преобладать каши, преимущественно гречневая и овсянка, овощные блюда, обезжиренные или маложирные молочные продукты, нежирные сорта мяса, птицы и рыбы. Желательно исключить из меню сладости, выпечку, шоколад, жирные и острые блюда. Порции должны быть небольшими, интервалы между приемами пищи – уменьшенными.
Во время обострений могут назначаться курсы витамина В6 и пищеварительных ферментов, а также короткие курсы фенобарбитала – вещества, связывающего свободный билирубин.
Часто возникающие вопросы
Чем опасен синдром Жильбера?
Сам по себе синдром Жильбера не создает опасности для здоровья и самочувствия. Однако при повышении уровня свободного билирубина постепенно может понижаться выделение желчи, развиваться желчнокаменная болезнь, холецистит или дуоденит.
Почему при синдроме Жильбера нельзя загорать?
Из-за негативного влияния солнечного ультрафиолета на функцию печени загорать при синдроме Жильбера нежелательно ни на открытом солнце, ни в солярии. Прямого запрета нет, но длительная инсоляция может активизировать увеличение несвязанного билирубина. Поэтому желательно выходить на пляж на короткое время (не более получаса) и делать это только в утренние или вечерние часы.
Как передается синдром Жильбера?
Это генетическая патология с аутосомно-доминантным типом наследования, т.е. при наличии у одного из родителей ребенок получает заболевание в 50% случаев.
Не нашли ответа на свой вопрос?
Наши специалисты готовы проконсультировать вас по телефону:
Синдром Жильбера
Общая информация
Краткое описание
Название протокола: Синдром Жильбера
Синдром Жильбера (непрямая гипербилирубинемия) – наследственное заболевание, связанное с преимущественным нарушением захвата и конъюгации билирубина, проявляющееся умеренной желтухой с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания.
Данное состояние обусловлено мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент – уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазу.
Код протокола:
Код (ы) по МКБ-10:
Е 80.4 – синдром Жильбера
Сокращения, используемые в протоколе
АлТ – аланинаминотрансфераза
АсТ – аспартатаминотрансфераза
ДНК – дезоксирибонуклеи́новая кислота́
ИФА – иммуноферментный анализ
ЛОР – оториноларинголог
МНО – международное нормализованное отношение
ОАК – общий анализ крови
ПТИ – протромбиновый индекс
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РФМК – растворимые фибринмономерные комплексы
УДФ – уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопия
Ig G – иммуноглобулин G
HBcAg – сердцевинный антиген вируса гепатита В
Дата пересмотра протокола: 2015 год.
Категория пациентов: дети с диагнозом «Синдром Жильбера» в возрасте до 18 лет.
Пользователи протокола: детские гастроэнтерологи, педиатры, врачи общей практики, врачи скорой медицинской помощи, фельдшеры.
Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая фармацевтическая практика. |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Диагностические критерии:
Жалобы и анамнез:
Жалобы:
· неинтенсивная боль и чувство тяжести в правом подреберье;
· диспептические явления (тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка);
· вздутие живота;
· нарушение стула (запоры или поносы);
· астено-вегетативные проявления (подавленное настроение, утомляемость, плохой сон, головокружение).
Физикальное обследование 2:
· желтуха (иктеричность склер, желтушное прокрашивание кожи только у отдельных пациентов в виде матово желтушной окраски, в основном лица, ушных раковин, твердом небе, а так же подмышечных областей, ладоней, стоп);
· холемия может быть без желтухи;
· ксантелазмы век, рассеянные пигментные пятна на коже;
· печень выступает из подреберья на 1,5-3,0 см у 20% детей, консистенция ее обычная, пальпация безболезненная;
· селезенка не пальпируется;
· у ряда больных множественные стигмы дисэмбриогенеза.
Диагностика
Диагностические исследования:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК
· ОАМ
· Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, тимоловая проба, билирубин);
· Исследование кала на простейшие и гельминты;
· Исследование перианального соскоба.
· УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· Коагулограмма (определение протромбинового времени с последующим расчетом ПТИ и МНО, фибриногена, толерантности плазмы к гепарину, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в плазме крови, индекса ретракции кровяного сгустка, РФМК в плазме крови);
· Подсчет ретикулоцитов в крови;
· Определение Ig G к HBcAg вируса гепатита B в сыворотке крови; Определение Ig G к вирусу гепатита C в сыворотке крови;
· Определение Ig G к вирусу гепатита A в сыворотке крови;
· Определение креатинина в моче;
· Общий анализ мочи;
· Исследование кала (копрограмма).
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК – 1 раз в 10 дней;
· ОАМ – 1 раз в 10 дней;
· Биохимический анализ крови (определение общего белка, белковых фракций,
общего холестерина в сыворотке крови, щелочной фосфатазы, сывороточного железа)
· УЗИ органов брюшной полости
· ФЭГДС
Инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной полости: реактивные или диффузные изменения печени.
Лабораторная диагностика
Дифференциальный диагноз
| Признак | Синдром | |||
| Жильбера | Криглера-Найяра | Дабина-Джонсона | Ротора | |
| Возраст манифестации | 3-13 лет, юношеский | Новорожденные, 1- й год | Юношеский, молодой возраст | В любом возрасте |
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный | Аутосомно- рецессивный или доминантный | Аутосомно-доминантный | Аутосомно-доминантный |
| Иктеричность склер и кожи | Умеренная, интермитирующая | выраженная | Умеренная, интермитирующая | Различной выраженности |
| Общеневрологические вегетативные синдромы | Минимальной выраженности | Резко выражены, отставание в психомоторном развитии | Умеренно выражены | Умеренно выражены, нечастые |
| Верхняя диспепсия | редко | возможна | Как правило | Редко |
| Увеличение печени | редко | Не наблюдается | Умеренное | не наблюдается |
| Высокие показатели эритроцитов и гемоглобина | часто | Не наблюдаются | Не наблюдаются | Не наблюдаются |
| анемия | нет | нет | нет | нет |
| Неконъюгированная гипербилирубинемия | умеренная | выраженная | Не наблюдается, преобладает связанный билирубин | Не наблюдается преобладает связанный билирубин |
| Функциональные печеночные пробы | Не изменены | |||
Лечение
Цели лечения:
· Достижение компенсации
· Профилактика осложнений
Тактика лечения 2:
При оценке микросоциальных условий как удовлетворительных, вне обострения и /или нетяжелом уровне заболевания рекомендуется преимущественно амбулаторное лечение. В случае осложненной клинической картины и/или неэффективности вмешательства на амбулаторном этапе решается вопрос о стационарном лечении.
Эффективность терапии при синдроме Жильбера зависит от уровня гипербилирубинемии.
Медикаментозное лечение [1,3,4]:
Таблица 2 – Основные медикаменты :
| МНН | Терапевтический диапазон | Курс лечения |
| Фенобарбитал | 3-5 мг/кг суточная доза | 7-10 дней. |
| Лактулоза | (5,0-20,0 мл) 1-2 раза в сутки | 10-14 дней. |
| Урзодезоксихолевая кислота | (10 – 12 мг/кг сутки) | 2-4 недели. |
Таблица 3 – Дополнительные медикаменты.
| МНН | Терапевтический диапазон | Курс лечения |
| Тиамина бромид | 1,0 в/м | 10 дней |
| Пиридоксина гидрохлорид | 1,0 в/м | 10 дней |
| Альфа-токоферилацетат, | по 1 капсуле х 3 р в день | 10 дней |
| Ретинола пальмитат | для детей – 1000 – 5000 МЕ/сут в зависимости от возраста | 10 дней |
| Фолиевая кислота | 0,001 х 3 раза в день | 14 дней |
| Панкреатин | 500-700 МЕ/кг/сут. х 3 раза во время приема пищи | 10 дней |
| Алюминия гидроксид, магния гидроксид | 5-10 мл (суспензии, геля) или 1 таблетки 3 раза в день, через 1-2 часа после еды. | На период наличия болевого абдоминального синдрома |
| Домперидон | 0,1 мг/кг/сут. х 3 раза в день за 30 минут до еды | 7 дней |
Препараты применяются исключительно как сопутствующая терапия при наличии в клинической картине симптомов гиповитаминоза, нарушений моторно-эвакуаторной функции верхних отделов пищеварительного тракта.
Индикаторы эффективности лечения:
· купирование желтушного синдрома;
· улучшение лабораторных показателей
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Алюминия гидроксид (Aluminium hydroxide) |
| Витамин E (Vitamin E) |
| Домперидон (Domperidone) |
| Лактулоза (Lactulose) |
| Магния гидроксид (Magnesium hydroxide) |
| Панкреатин (Pancreatin) |
| Пиридоксин (Pyridoxine) |
| Ретинол (Retinol) |
| Тиамин (Thiamin) |
| Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid) |
| Фенобарбитал (Phenobarbital) |
| Фолиевая кислота (Folic acid) |
Госпитализация
Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации: (плановая, экстренная) [2]:
Показания для плановой госпитализации:
· отсутствие эффекта от амбулаторной терапии;
· наличие осложнений (желчно-каменная болезнь).
Профилактика
Профилактические мероприятия:
Первичная профилактика:
· Соблюдение режима и качества питания;
· Профилактика интеркуррентных заболеваний;
Вторичная профилактика:
· диетическое питание с целью предупреждение развития желчнокаменной болезни;
· регулярная физическая активность;
· закаливание;
· рациональное использование медикаментов;
· урзодезоксихолевая кислота 10 – 12 мг/кг в сутки по 1 месяцу (весна-осень) ежегодно.
Дальнейшее ведение [1]:
После выписки из стационара ребенка осматривают гастроэнтеролог, врач общей практики, педиатр:
· осмотр 1 раза в 6 месяцев в первый год с обязательным определением уровня билирубина;
· 1 раз в год – в последующие годы с проведением ФЭГДС.
Информация
Источники и литература
Информация
Разработчики
1. Мырзабекова Г.Т. – д.м.н., доцент, заведующая кафедрой педиатрии РГП на ПХВ «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей».
2. Орынбасарова К.К. – д.м.н., доцент, заведующая кафедрой детских болезней РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова».
3. Оспанова З.М. – к.м.н., главный внештатный специалист МЗ РК. национальный координатор по стратегии «ИВБДВ» АО «Национальный научный центр материнства и детства»
4. Худайбергенова М.С. – клинический фармаколог АО «национальный научный медицинский центр»
Конфликта интересов нет.
Условия пересмотра протокола:
Пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.
Пациенты с синдромом Жильбера: новая тактика ведения
М.Б. Щербинина, д.м.н., профессор, Медицинский центр амбулаторного обслуживания детей и взрослых, г. Днепропетровск
В 1900 г. Николя Огюст Жильбер описал врожденную доброкачественную желтуху, названную впоследствии его именем – болезнь или синдром Жильбера (СЖ). Это один из наиболее часто встречающихся вариантов функциональных (негемолитических) гипербилирубинемий. СЖ сопровождает человека всю его жизнь, попадая в поле зрения врачей самых разных специальностей. Тактика ведения таких больных обычно вызывает много вопросов. Раньше предполагалось, что СЖ не имеет неблагоприятных последствий для здоровья и не нуждается в лечении. Однако за последние годы в представлениях о заболевании появилось много нового. Нам хотелось бы рассмотреть это на примерах клинического разбора пациентов.
Итак, у всех пациентов имеются проявления желтухи за счет увеличения содержания в крови непрямой фракции билирубина. Каждому больному были проведены лабораторные исследования для исключения сифилиса, ВИЧ, вирусных, в том числе острого гепатита в 1-м случае, первично холестатических и наследственных (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз) заболеваний печени. При этом были получены отрицательные результаты по всем маркерам в первых 3 случаях и характерные изменения для болезни Вильсона-Коновалова в 4-м – церулоплазмин крови 146 мг/л (норма 281-334 мг/л), суточная экскреция меди с мочой 382 мкг/сут (норма менее 50 мкг/сут). Исследования, касающиеся гемолитической анемии, подтвердили этот диагноз в 3-м случае.
Таким образом, в 1-м клиническом случае желтуха возникла впервые и требует уточнения. У остальных пациентов диагнозы установлены. Однако по пациенту с СЖ возникает вопрос о возможном присоединении сопутствующей гастроэнтерологической патологии. В двух последних клинических случаях следует проанализировать, почему лечение, назначенное по поводу основной патологии, не позволяет полностью купировать проявления желтухи. Возможно ли наличие СЖ у этих пациентов?
СЖ имеет высокую распространенность
До появления генетического диагноза полагали, что СЖ является редким заболеванием. В настоящее время по оценкам эпидемиологических исследований СЖ встречается от 5 до 10% в мировой популяции. Это каждый десятый житель Земного шара. По некоторым данным, количество гетерозиготных носителей может достигать 40%. Установлена высокая частота обнаружения СЖ среди населения стран Африки (до 36%), Германии (11%), Шотландии (10-13%), Испании (9%), низкая – среди азиатов (около 3%).
Среди больных СЖ преобладают мужчины (10:1).
Типичные клинические проявления и изменения лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с СЖ
В большинстве случаев СЖ выявляется у пациентов в возрасте 12-30 лет в виде постоянной или периодически появляющейся желтушности склер и кожных покровов. В этой связи при подозрении на СЖ рекомендуется проводить осмотр больного при дневном освещении. Желтушность кожного покрова и видимых слизистых оболочек становится хорошо заметной, когда уровень билирубина в сыворотке крови достигает 43-50 мкмоль/л и выше. Как правило, интенсивность желтухи при СЖ небольшая. Максимум – иктеричность склер, слизистой оболочки рта и субиктеричность кожи. Особое внимание следует уделить выявлению окрашивания стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Появление или усиление желтухи провоцируется физическим или психоэмоциональным перенапряжением, голоданием, пищевыми погрешностями, интеркуррентными заболеваниями, приемом некоторых медикаментов (сульфамидов, салицилатов и др.), гиперинсоляциями. Эти эпизоды сопровождаются слабостью, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, диспепсией (дискомфорт и невыраженные боли в области правого подреберья, подложечной области). Возможно также отсутствие вообще каких-либо жалоб и/или визуальных проявлений болезни.
Размеры печени чаще всего остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно. В лабораторных тестах повышение билирубина в 2-5 раз (редко более) со значительным преобладанием непрямой фракции, остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
При СЖ в 30% случаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15% пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12% – снижение осмотической стойкости эритроцитов. Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при СЖ (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения.
Для диагностики СЖ применяется большое количество функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой и фенобарбиталом). Как пример приведем гипокалорийный тест. Ограничение пищевого рациона до 400 ккал в течение 72 ч вызывает увеличение уровня билирубина у всех людей. В случае отсутствия дефекта гена уровень билирубина редко повышается более чем на 9,6 мкмоль/л у мужчин и 4,1 мкмоль/л у женщин. Данный эффект более выражен у лиц с СЖ, при этом тест обладает большей чувствительностью у мужчин, чем у женщин.
Современные представления о патогенезе СЖ
В течение суток в организме человека образуется от 200 до 450 мг билирубина. В крови билирубин присутствует в двух фракциях – непрямой билирубин (образуется при распаде гемоглобина и ферментных систем с участием гема, не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, токсичен) и прямой (растворим в воде, менее токсичен, выводится из организма с желчью). Прямой билирубин образуется в печени после связывания с глюкуроновой кислотой, поэтому его также называют связанным или конъюгированным. Ключевым в этом процессе является фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФГТ). В условиях недостатка УДФГТ непрямой билирубин не может быть связан в печени, что приводит к его повышению в крови и развитию желтухи.
Недостаток УДФГТ является отличительным признаком СЖ и связан с мутациями находящегося на 2-й паре хромосом (2q37) гена UGT1A1, кодирующего фермент. У пациентов с СЖ последовательность тимидин-аденин (ТА) повторов, которая служит сайтом присоединения ДНК-зависимой РНК-полимеразы, содержит один лишний повтор ТА (7 вместо 6). В результате – экспрессия гена понижена. В гомозиготном состоянии это приводит к снижению функциональной активности фермента примерно на 30%, у гетерозиготных носителей – на 14%.
СЖ может развиваться при трансплантации печени реципиенту от донора с генетическим дефектом. У этих больных после операции выявляется изолированное повышение билирубина за счет непрямой фракции, что свидетельствует о доминирующей роли печеночной УДФГТ в метаболизме билирубина.
Генетический анализ при СЖ
В настоящее время ученые имеют возможность объективного генетического анализа, который подтверждает или не подтверждает диагноз СЖ. Материал для исследования – плазма крови. Обнаружение мутантного гена проводится путем прямой ДНК-диагностики посредством анализа промоторной области гена UGT1A1 на количество ТА-повторов. В норме (ТА)6/(ТА)6 – 6 ТА-повторов, соответствует нормальному генотипу; (ТА)6/(ТА)7 – динуклеотидная вставка (7 ТА-повторов) в гетерозиготной форме; (ТА)7/(ТА)7 – динуклеотидная вставка (7 ТА-повторов) в гомозиготной форме. 7 ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1 свидетельствует о снижении функциональной активности фермента УДФГТ и указывает на наличие СЖ.
Данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ниже приведены некоторые варианты передачи СЖ потомству. Если оба родителя страдают СЖ, то все их дети будут больны. Если один из родителей является носителем аномального гена, а другой болен, то вероятность заболевания у ребенка будет равняться 50%. Если один из родителей – носитель, а другой здоров, то 50% детей будут являться носителями, а 50% будут здоровы. Если оба родителя являются носителями этого синдрома, то вероятность рождения больных детей будет составлять 25%, носителями будут 50%, а остальные 25% окажутся здоровыми.
СЖ в аспекте фармакогенетики
В целом группа ферментов УДФГТ участвует в метаболизме большого количества веществ: гормонов (стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы), катехоламинов, эндогенных метаболитов (желчные кислоты, билирубин), лекарств и их метаболитов, а также токсинов, включая канцерогены. В этой связи у лиц с наличием инсерции в промоторе гена UGT1A1 при приеме многих лекарственных препаратов, так называемых аглюконов, возможна манифестация СЖ. Для выведения из организма они должны, как и билирубин, соединиться с глюкуроновой кислотой, нагружая тот же самый фермент – УДФГТ, и, соответственно, вытесняя билирубин. В результате этого появляется желтуха. К слову, ингибированием процессов глюкуронизации собственными стероидными гормонами объясняют и высокую частоту распространенности СЖ среди мужчин с манифестацией заболевания в период полового созревания.
Что касается клинических исследований препаратов, для фармакологов важно различать истинную гепатотоксичность препарата и реакцию отдельных пациентов с СЖ. Так, при испытании тоцилизумаба, перспективного препарата для лечения ревматоидного артрита, у 2 из 1187 участников был высокий подъем уровня билирубина. Впоследствии оказалось, что оба пациента страдали СЖ (Lee J.S., Wang G., Martin N. et al., 2011). Это вывело препарат из под подозрения в истинной гепатотоксичности. Другой пример – противовирусная терапия хронического гепатита С интерферонами с рибавирином. В процессе лечения подъем уровня билирубина в 17 раз был отмечен у 2 пациентов с СЖ. Отмена рибавирина привела к нормализации показателей билирубина (Deterling K. et al., 2009).
Сочетание СЖ с заболеваниями желудочно-кишечного тракта
Наиболее часто при СЖ выявляются заболевания пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей. Это обусловлено эмбриогенетическим сродством и функциональной связью между печенью, билиарным трактом и верхними отделами пищеварительного тракта, нарушением состава и реологических свойств желчи, характерных для СЖ, а также снижением детоксикационной функции печени. Установлено, что СЖ вносит существенный вклад в развитие желчнокаменной болезни (ЖКБ). В частности, исследование 2009 г., в ходе которого 198 пациентов с ЖКБ и 152 человека без таковой были обследованы генетически на СЖ с разделением (ТА)6/(ТА)6 – гомозиготы без патологии; (ТА)6/(ТА)7 – гетерозиготы по СЖ; (ТА)7/(ТА)7 – гомозиготы по СЖ. В первой группе оказалось (ТА)6/(ТА)6 – 30,0%, (ТА)6/(ТА)7 – 46,5%, (ТА)7/(ТА)7 – 23,3%, во второй (ТА)6/(ТА)6 – 48,5%, (ТА)6/(ТА)7 – 33,5%, (ТА)7/(ТА)7 – 17,8%. Таким образом, среди тех, кто имеет СЖ, с высокой достоверностью (р=0,01) чаще встречается ЖКБ (Tsezou A., Tzetis M., Giannatou E., 2009). В 2010 г. был опубликован метаанализ, в который были включены 2816 пациентов с ЖКБ и 1617 человек без нее (Buch S., Schafmayer C., Volzke H. et al., 2010). Выяснилось, что больные с СЖ имеют высокий риск ЖКБ (р=0,018). При этом риск ЖКБ у мужчин увеличивается на 21,2% (р=0,046).
Нарушения со стороны нижних отделов пищеварительного тракта при СЖ чаще имеют функциональный характер. В литературе появились публикации о более редкой встречаемости среди пациентов с СЖ колоректального рака и болезни Крона.
Результаты диагностического поиска в приведенных клинических случаях
Наши пациенты относятся к представителям европейской популяции, следовательно, имеют высокий риск возникновения СЖ. Все участники – пациенты молодого возраста с невысокой интенсивностью желтухи за счет непрямой фракции билирубина. В каждом случае понятен фактор, провоцирующий появление или усиление желтухи с явлениями общей астенизации. В 1-м и 4-м случаях прослеживается наследственный анамнез.
Клинический случай № 1
После появления у женщины желтухи противопростудное средство, содержащее парацетамол, было отменено. Проводилась дезинтоксикационная терапия. При контрольном исследовании печеночного комплекса через 2 нед после выздоровления от ОРВИ показатели билирубина и АЛТ соответствовали норме. УЗИ органов брюшной полости отклонений не выявило.
Учитывая наследственный анамнез, женщина прошла генетическое обследование, которое подтвердило наличие СЖ – (ТА)7/(ТА)7.
Вывод: СЖ манифестировал на фоне ОРВИ и применения высокой дозы парацетамола, одним из основных путей метаболизма которого является конъюгация с глюкуронидами в печени.
Клинический случай № 2
Пациенту проведены дополнительные исследования. УЗИ органов брюшной полости. Размеры желчного пузыря 81×28 мм, стенка утолщена до 3 мм, содержимое – густая желчь, множественные камни, максимальный диаметр 6 мм. Заключение: ЖКБ, признаки хронического холецистита.
Вывод: у молодого мужчины с СЖ сформировалась ЖКБ, которая привела к усилению болевых и диспепсических проявлений.
Клинический случай № 3
Прием пациентом фенобарбитала в течение 5 дней позволил достичь снижения уровня непрямого билирубина в крови. Это может быть расценено как позитивный результат, подтверждающий наличие СЖ. Действие фенобарбитала основано на ферментативной индукции и активации фермента УДФГТ. К манифестации СЖ, вероятно, привел сильный стресс, который испытал больной.
Вывод: наличие у пациентов гемолитической анемии не исключает СЖ, а лишь утяжеляет его течение.
Клинический случай № 4
Учитывая сложность диагностического процесса и наследственный анамнез, мужчина прошел генетическое обследование, которое подтвердило наличие и болезни Вильсона-Коновалова, и СЖ – (ТА)7/(ТА)7. В данном случае имеет место постоянно повышенный уровень билирубина за счет непрямой фракции с повышением содержания их в крови и усилением желтухи в ответ на типичные провоцирующие факторы при СЖ.
Вывод: СЖ может сочетаться с другими наследственными заболеваниями. Так, описаны сочетания СЖ с синдромами Марфана, Элерса-Данло.
Особенности тактики ведения пациентов с СЖ
Таким образом, СЖ – это наследственное нарушение обмена билирубина, своевременное распознавание и коррекция которого имеет существенное значение для пациента. В случаях, представленных нами, для постановки диагноза были использованы известные клинические и лабораторные критерии. Современный этап развития медицины, сделавший возможным объективное подтверждение диагноза СЖ генетическими методами, ставит его диагностику на новую ступень. Из приведенных выше примеров видно, что даже у фенотипически (внешне) здоровых родителей может родиться ребенок с СЖ. Поэтому, если в родословной человека имеются случаи данного заболевания, рекомендуется пройти генетическое обследование на предмет мутации генов, отвечающих за развитие СЖ. По результатам анализов врач-генетик может определить, является ли человек носителем и как будет проходить наследование синдрома.
Учитывая высокую частоту СЖ в популяции, проведение генетического анализа рекомендуется также перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами. В частности, это позволяет прогнозировать риск осложнений при терапии иринотеканом у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Немедикаментозное лечение и профилактика осложнений СЖ включают устранение факторов риска: ведение правильного образа жизни (отказ от вредных привычек, правильное питание и т.п.), борьбу со стрессами (аутогенные тренировки), повышение иммунитета. Очень важной для пациента является минимизация лекарственных воздействий. В первую очередь это касается приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинилэстрадиола, парацетамола, диакарба, ментола, а также целого ряда других препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ.
Эпизоды желтухи, как правило, разрешаются самостоятельно, без применения лекарственных средств. Однако, если уровень билирубина превышает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, возможен прием фенобарбитала коротким курсом (1,5-2,0 мг/кг, или 30-200 мг/сут в 2 приема в течение 2-4 нед). Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как корвалол, барбовал, валокордин, поэтому часто применяют эти препараты (20-30-40 кап 3 р/сут в течение 1 нед), хотя эффект из-за низкой дозы фенобарбитала отмечается лишь у части пациентов. К индукторам ферментов монооксидазной системы гепатоцитов, кроме фенобарбитала, относят флумецинол, назначаемый в дозе 0,4-0,6 г (4-6 кап) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день в течение 2-4 нед (в Украине не зарегистрирован). Под влиянием этих препаратов снижается уровень билирубина в крови, исчезают диспепсические явления, но в процессе лечения возникают вялость, сонливость, атаксия. В таких случаях эти лекарственные средства назначают в минимальных дозах перед сном, что позволяет принимать их длительное время.
Выведение прямого билирубина возможно с помощью усиленного диуреза, применения активированного угля или других сорбентов, адсорбирующих билирубин в кишечнике. Посредством фототерапии достигается разрушение непрямого билирубина, фиксированного в тканях, тем самым высвобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращая его проникновение через гематоэнцефалический барьер.
Доброкачественность СЖ, состоящая в отсутствии исхода в цирроз печени, не исключает усугубление явлений дисфункции желчевыделительной системы, развитие хронического холецистита и формирование ЖКБ. Это наглядно подтверждается тремя из приведенных клинических случаев. В этой связи пациентам с СЖ в индивидуальном порядке назначаются гепатопротекторы – препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), фосфолипиды, силибинин, экстракт плодов расторопши пятнистой, экстракт листьев артишока, а также витаминотерапия, особенно витамины группы В.
На наш взгляд, чтобы предотвратить или уменьшить поражение билиарного тракта на фоне СЖ, наиболее целесообразно применение УДХК. Кроме ее известных позитивных эффектов, в эксперименте на крысах было показано, что УДХК способна уменьшать чувствительность нервных клеток к поражающему действию непрямого билирубина. Так, в работе (Silva R.F., Rodrigues C.M., Brites D.Y., 2001) оценивали апоптоз в культуре нервных клеток (нейроны и астроциты) после инкубации с непрямым билирубином без и в присутствии УДХК. В первом варианте было отмечено повышение апоптоза клеток до 7 раз. Присутствие УДХК обеспечило защиту 60% нервных клеток в культуре, уровень апоптоза повысился чуть более 6%. Это актуальный момент, учитывая, что пациенты с СЖ имеют склонность к психосоматическим расстройствам.
УДХК используют в дозе 10-12 мг/кг в сутки. Возможно ее назначение в виде лечебного курса до разрешения процесса, например, устранения билиарного сладжа, профилактическими курсами по 3 мес 2 раза в год (весна-осень), либо в виде постоянного приема профилактической дозы 250 мг/сут однократно вечером.
В заключение необходимо отметить постепенное увеличение среди населения количества скрытых дефектов обмена, которые рано или поздно могут себя проявить. Перед учеными стоит задача создания условий для разумного и в то же время достаточно безопасного вмешательства в материальную основу наследственности с целью исправления таких дефектов. Это направление для будущих исследований.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія
Синдром подразненого кишечнику (СПК) – хронічне захворювання, що уражає у середньому близько 10-12% населення світу, найбільш поширене на півдні Америки та найменше – у Південно-Східній Азії. СПК є доброякісним функціональним розладом, який не пов’язаний зі збільшенням смертності і не трансформується у серйозне захворювання, однак значно знижує якість життя пацієнтів.
На рак шлунка припадає близько 6% онкологічних захворювань у всьому світі, він є п’ятою за частотою злоякісною пухлиною і третьою провідною причиною смерті, пов’язаної з раком. Незважаючи на те що протягом останніх 15 років спостерігається стійке зниження рівня захворюваності та смертності від раку шлунка внаслідок зменшення поширеності Helicobacter pylori та покращення дієтичних звичок, абсолютна частота захворюваності продовжує зростати через старіння населення світу.
У статті розглянуті патогенетичні механізми виникнення дуоденогастрального рефлюксу (ДГР), дуоденогастроезофагеального рефлюксу (ДГЕР), їх ролі у виникненні жовчного рефлюкс-гастриту, рефлюкс-езофагіту. Принциповими засадами формування жовчного рефлюксу є неспроможність сфінктерного апарату, антродуоденальна дисмоторика, ліквідація природного антирефлюксного бар’єру. Факторами ризику розвитку первинного ДГР вважають дисфункцію жовчного міхура і дуоденальну дисмоторику.
