Педиатрический рассеянный склероз: что нового?
Дано определение педиатрического рассеянного склероза, описаны поражение периферической нервной системы при рассеянном склерозе, генетические аспекты развития рассеянного склероза, подходы к диагностике и лечению, включая рекомендации по диете пациентов и
Determination of pediatric multiple sclerosis is given, are described the defeat of peripheral nervous system with multiple sclerosis, genetic aspects of the development of multiple sclerosis, approaches to diagnostics and treatment, including recommendations regarding the diet of patients and application of a vitamin D.
В качестве основы для статьи использован доклад, сделанный на Первом Панславянском конгрессе детских неврологов 6.09.2012 (г. Блед, Словения). Этим докладом открывалась научная программа конгресса.
Определение педиатрического рассеянного склероза
Рассеянный склероз (РС) — это хроническое, аутоиммунное, этиологически мультифакториальное прогрессирующее заболевание ЦНС и/или периферической нервной системы, при котором формирование бляшек в церебральных и/или cпинальных структурах приводит к полисимптоматическим обострениям, чередующимся с периодами ремиссии.
Педиатрический РС включает варианты с множественными эпизодами демиелинизации, разделенными во времени и пространстве (как у совершеннолетних пациентов), но с исключением любых возрастных ограничений по диагнозу. Диагноз «педиатрический РС» легитимно применим к пациентам в возрасте до 10 лет [1, 2].
Поражение периферической нервной системы при рассеянном склерозе
На протяжении многих лет поражение периферической нервной системы рассматривалось в качестве аргумента против наличия РС. Поражение периферических нервов традиционно приписывалось токсическим факторам, физическому воздействию и т. д., но указанные факторы вряд ли могут объяснить имеющиеся при РС поражения. Так, радикулопатии могут индуцироваться демиелинизированными бляшками, локализованными во внутренней части нервных корешков. Поэтому РС следует рассматривать как демиелинизирующее заболевание ЦНС, ассоциированное с патологией периферической нервной системы (радикулопатии, моно- и полинейропатии). На это обстоятельство, в частности, указывают Couratier P. et al. (2004) [3].
Патогенетические механизмы РС и повреждения периферических нервов частично объясняются антигенной специфичностью и наличием диффундирующих факторов между миелином ЦНС и периферической нервной системы, а также молекулярной пластичностью миелинизированных волокон [3].
Что такое рассеянный склероз?
В соответствии с современными представлениями РС можно рассматривать с различных позиций как 1) демиелинизируюшее заболевание; 2) аутоиммунное заболевание; 3) состояние генетической предрасположенности; 4) сочетание демиелинизации, воспаления и аксональных потерь; 5) возраст-независимое заболевание, 6) алиментарно-зависимое заболевание (частично).
Демиелинизация. Это основной признак РС во всех возрастных группах. Разрушение миелиновой оболочки (демиелинизация) при РС носит локальный, но многоочаговый характер. Существуют три основных теории, объясняющие демиелинизацию при РС: 1) врожденная или приобретенная патология миелиновой оболочки, 2) нарушения миелиновой оболочки вследствие нарушений циркуляции и тромбоза мелких вен ЦНС, 3) воспаление миелиновой оболочки.
Аутоиммунитет. Иммунные реакции, типичные для патогенеза РС, синонимичны с аутоиммунитетом. Сочетание двух главных патологических механизмов (демиелинизации и воспаления) превращает РС в аутоиммунное заболевание.
Генетическая предрасположенность. РС поражает исключительно подверженных болезни индивидов. Во многих европейских популяциях РС наиболее часто ассоциируется с гаплотипом DR2 системы гистосовместимости HLA II класса.
Сочетанность поражений при РС. Методы нейровизуализации и гистологического анализа подтверждают сочетание при РС процессов демиелинизации, воспаления и аксональной потери.
Независимость от возраста. До 10% случаев дебюта РС приходятся на возраст до 18 лет. Самый ранний дебют РС описан Shaw C. M. и Alvord C. M. Jr. (1987) у 10-месячного младенца [4].
Алиментарная зависимость. Достоверно установлено наличие значимой взаимосвязи между потреблением животных жиров (интенсивное мясоедение) и молока/молочных продуктов. Недостаточность витамина D (микронутриент) также отражает одну из важных сторон этиологии РС.
Рассеянный склероз и вакцинация
В настоящее время иммунопрофилактика (вакцинация) не считается противопоказанной детям и подросткам, страдающим РС [5]. Недавние исследования подтверждают, что профилактическая вакцинация не повышает риск обострения симптомов болезни при РС, а также не является причинным агентом заболевания [6]. Более того, противостолбнячная вакцинация снижает риск по демиелинизирующим заболеваниям ЦНС [7].
Рассеянный склероз и нейрогенетика
Ниже представлены гены подверженности РС, идентифицированные в различных странах и этнических группах (регионы положительной ассоциации): хромосома 1 (p25 — Канада, p21 — Великобритания, q11–24 — Скандинавия, q31 — Канада, q42–44 — Италия, Австралия); хромосома 2 (p23 — США, p21 — Канада, p13 — Австралия, q24–33 — Финляндия, Скандинавия, Канада, q36 — Италия); хромосома 3 (p26 — Скандинавия, p25 — Канада, p14 — Канада, q21–24 — США, Канада, Скандинавия, Австралия, Финляндия, q21 — Турция, q26 — Канада); хромосома 4 (p16 — Канада, q12 — Скандинавия, Финляндия, q24 — Австралия, q26–28 — Австралия, Канада, q31–35 — Австралия, США); хромосома 5 (p14-tel — Канада, p12–14 — Финляндия, p15 — Турция, q11–13 — Австралия, Великобритания, q15 — Турция, q13–23 — США, Канада, Италия, q33 — Италия); хромосома 6 (p25 — Скандинавия, Италия, p21 — Канада, Скандинавия, Финляндия, Великобритания, США, ГМА, q14 — Канада, q21 — Скандинавия, q22 — Италия, q26 — Австралия, q27 — Австралия, США), хромосома 7 (p21 — Канада, p15 — Великобритания, p14 — Канада, q11 — США, q21–22 — США, Канада, q32–35 — Австралия, США); хромосома 8 (p23–21 — Австралия); хромосома 9 (q21 — Австралия, p24–22 — США, q34 — Скандинавия, США); хромосома 10 (p15 — Скандинавия, p12–13 — Скандинавия, q21–22 — США, Финляндия, q24 — Сардиния, q26 — Канада); хромосома 11 (p15 — Скандинавия, Сардиния, США, q25 — Финляндия, q22 — Канада); хромосома 12 (p13 — Великобритания, q21 — Скандинавия, q23 — США, q24 — США); хромосома 13 (q31–32 — Австралия, q33–34 — США); хромосома 14 (q32 — Канада); хромосома 15 (q21 — Италия, Канада); хромосома 16 (p13 — Скандинавия, Австралия, США, p11 — Австралия, q23–24 — Австралия, q12 — Канада); хромосома 17 (p13 — Австралия, q21 — ГМА, q22–24 — Финляндия, Великобритания, q25 — Скандинавия); хромосома 18 (p11 — Австралия, Финляндия, Канада, США, q21 — Канада); хромосома 19 (p13 — Турция, q13 — ГМА); хромосома 20 (p12 — Австралия); хромосома 22 (q12–13 — Скандинавия, Великобритания, q13 — ГМА); хромосома Х (p21 — Австралия, Канада, p11 — Австралия, Канада, p22 — Скандинавия, Канада, Турция, q23–28 — Австралия, q26 — Канада). Аббревиатура ГМА означает «глобальный метаанализ».
В Российской Федерации исследованы два генетических локуса DRB1 из HLA-системы класса II на хромосоме 6 у детей с РС; частое выявление гаплотипа DR2 (15) подтверждает участие генетических факторов в формировании повышенной восприимчивости к развитию РС у пациентов в возрасте до 16 лет [8].
Международный консорциум по генетике рассеянного склероза (International Multiple Sclerosis Genetics Conssortium) в 2010 г. проинформировал, что среди семи однонуклеотидных полиморфизмов, предположительно ассоциированных с РС, была обнаружена аллель RGS1, являющаяся общей для РС и целиакии [9]. Описываемые однонуклеотидные полиморфизмы были идентифицированы в ходе проведения метаанализа.
RGS1 является одним из новейших локусов подверженности РС. В этой связи вновь встает вопрос о роли непереносимости глютена в формировании РС. Эта проблема продолжает оставаться чрезвычайно дискутабельной.
Витамин D и формирование рассеянного склероза
Так, было продемонстрировано, что высокие уровни содержания витамина D в крови снижают риск РС у представителей европеоидной расы. В частности, по данным Munger K. L. et al. (2004), нарастание содержания 25-гидроксивитамина D в крови на 50 нмоль/л уменьшает вероятность РС примерно на 40% [10].
По мнению Goodin D. S. (2009), недостаточность витамина D является в «причинном каскаде РС» не менее важным фактором, чем инфицированием вирусом Epstein–Barr [11].
Появляется все больше доказательств роли дефицита витамина D при различных аутоиммунных заболеваниях, включая РС. Витамин D является мощным регуляторным фактором, подавляющим иммунопатологические реакции (избыточную активность CD3+ Т-клеток, приводящую к повреждению миелиновой оболочки нейронов).
Нейроиммунология рассеянного склероза
При обследовании показателей клеточного иммунитета у пациентов с педиатрическим РС стандартную панель моноклональных антител (МКА) целесообразно расширить за счет включения следующих трех маркеров: 1) CD25 (низкоаффинная цепь рецептора к интерлейкину-2); 2) CD95 (Fas-лиганд); 3) CD122 (высокоаффинная цепь рецептора к интерлейкину-2) [12, 13].
Матриксные металлопротеиназы при рассеянном склерозе
Матриксные металлопротеиназы (ММП) — это протеазы, обладающие способностью к разложению компонентов внеклеточного матрикса. Считается, что ММП ответственны за поступление воспалительных мононуклеарных клеток в ЦНС, а также частично обусловливают процессы деструкции миелина и нарушения целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при РС.
По-видимому, повышение активности ММП-9 по отношению к тканевому ингибитору ММП 1-го типа (ТИМП-1) имеет значение при формировании новых очагов поражения (бляшек) при РС. В этой связи предполагается, что уровни содержания в сыворотке крови ММП-9 и ТИМП-1 являются суррогатными маркерами активности болезни при ремитирующем течении РС. В свою очередь, уровни содержания в сыворотке крови ММП-3 также коррелируют с активностью РС ремитирующего течения [14, 15].
Диагностика рассеянного склероза в 21-м веке
С начала 2000-х гг. диагноз РС устанавливался в соответствии с критериями, предложенными McDonald W. I. et al. (2001) [16]. Впоследствии указанные критерии дважды были пересмотрены Polman C. H. et al. (2005, 2010) [17, 18].
Новейшие критерии после последнего пересмотра представлены нами в таблице.
_575.gif)
Нейродиетология и рассеянный склероз
Основной целью диетотерапии при РС является коррекция метаболического синдрома и обеспечение пациента сбалансированными пищевыми компонентами рациона. Рекомендуется ограничение сахара (сахарозы), животных белков и насыщенных жиров.
Диету пациентов с РС предлагается обогащать полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) — линолевой, гамма-линоленовой. Эффективно применение ряда других биологически активных пищевых добавок (фосфолипиды — лецитин, сфингомиелин, антиоксиданты коэнзим Q10).
Из моновитаминов при РС особенно важными являются витамины D (кальциферол), A (ретинол), E (токоферол), K (менадион), фолиевая кислота, B6 (пиридоксин), B12 (цианокобаламин) и C (аскорбиновая кислота), а из минеральных веществ — Ca (кальций), Mg (магний), K (калий), P (фосфор), Mn (марганец), I (йод) и Se (селен) [19].
По предложению Balch P. A. (2006) при РС могут применяться съедобные лекарственные растения и препараты на их основе; в частности, к ним относятся Medicago sativa L., Arctium tomentosum, Araxacum officinale, Echinacea purpurea, Hydrastis Canadensis, pau d’arco, Trifolium pretense, Hypericum perforatum, Sarsaparilla, Achillea millefolium L. и др. [20].
Всем пациентам, страдающим РС, рекомендуется адекватное потребление жидкости.
Ряд диет, используемых ранее в лечении РС, в настоящее время не рассматривается в качестве эффективных. К ним относятся, в частности, гипоаллергенные диеты, низкоэнергетические диеты (различные их варианты), диеты с ограничением пектина/фруктозы, а также диеты, обогащенные цереброзидами (экстрактами церебральных липидов коров).
Аглиадиновые (безглютеновые) диеты, напротив, вновь приобретают большое значение, что частично обусловлено приведенными выше данными о генетической общности РС и целиакии. В настоящее время положительный опыт применения строгих безглютеновых диет представлен исследователями из разных стран мира. В частности, об этом сообщается в работах Hernandez-Lahoz C. et al. (2009), а также Leong E. M. et al. (2009) [21, 22].
Витамин D в профилактике и лечении рассеянного склероза
Возможна антенатальная/постнатальная профилактика РС посредством дотации витамина D (с целью повышения содержания в сыворотке крови содержания 23-гидроксивитамина D) [23].
По мнению Smolders J. et al. (2008), а также Solomon A. J. et al. (2010), витамин D может применяться в качестве иммуномодулятора в лечении РС; при этом рекомендуемые дозы кальциферола составляют 1000–10000 МЕ/cут [24, 25].
Новые виды терапии рассеянного склероза (хорошие и плохие новости)
За последние годы в РФ были зарегистрированы следующие виды фармакопрепаратов, применяющихся в лечении РС: 1) натализумаб (Тисабри) — препарат на основе МКА к молекулам адгезии (альфа-интегрины); 2) кладрибин (Мовектро); 3) финголимод (Гилениа); 4) две разновидности интерферона бета-1b (Экставиа, Ронбетал) для подкожного введения; 5) высокодозные человеческие иммуноглобулины (10%) для внутривенного введения (Гамунекс, Октагам) [26]. Отмечается рутинизация практики применения метилпреднизолона в режиме пульс-терапии (вместо орального приема преднизолона).
Митоксантрон и циклофосфамид рассматриваются в качестве средств терапии РС второй линии выбора. На это обстоятельство указывают Yeh E. A. et al. (2009), Makhani N. et al. (2009), а также Castillo-Trivino T. et al. (2011) [27–29].
Высокодозный препарат интерферона бета-1а (Ребиф 44) рутинно применяется в лечении РС у пациентов в возрасте до 18 лет.
Продолжается разработка новых методов терапии РС, многие из которых пока относятся к экспериментальным. В Израиле завершено доклиническое исследование применения фуллеренов (углеродсодержащих антиоксидантов) при РС. Два препарата на основе МКА находят применение в лечении РС: алемтузумаб (МКА СD52) — при вторично-прогрессирующем течении, ритуксимаб (МКА CD20) — при первично-прогрессирующем и ремитирующем течении болезни. Иммуномодулирующий препарат лаквинимод (дериват хинолон-3-карбоксамида) — новое средство для лечения в режиме приема через рот, в настоящее время проходит исследования третьей фазы по лечению РС с ремитирующим течением.
К сожалению, глатирамера ацетат (Копаксон-Тева) все еще не одобрен для лечения РС у пациентов в возрасте до 18 лет. Аналогичная ситуация сложилась с натализумабом (Тисабри). Хорошо знакомый неврологам препарат Бетаферон (интерферон бета-1b для подкожного введения) более не доступен в Российской Федерации; его предлагается заменить новыми препаратами Экставия и Ронбетал. Вместо препарата Авонекс (интерферон бета-1а для внутримышечного введения) все чаще предлагается его аналог — СинноВекс. Ребиф 22 (низкодозный интерферон бета-1а для подкожного введения) постепенно вытесняется препаратом Генфаксон.
Эффективность применения заменного плазмафереза в лечении обострений РС, а также использования человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в превентивной терапии РС остается не подтвержденной с позиций доказательной медицины, хотя многолетняя международная практика свидетельствует об обратном. Препарат Налтрексон остается в Российской Федерации недоступным (отсутствие регистрации по состоянию на 2012 год).
В заключение процитируем авторов книги «Демиелинизирующие болезни центральной нервной системы в детстве» D. Chabas и E. L. Waubant (2011): «По-видимому, педиатрический РС — это больше, чем взрослая болезнь в детском организме» [30].
Литература
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Л. А. Пак, кандидат медицинских наук
В. И. Шелковский, кандидат медицинских наук
Л. М. Кузенкова, доктор медицинских наук, профессор
С. Ш. Турсунхужаева
С. Р. Гутнов
Н. Н. Шатилова
ФГБУ НЦЗД РАМН, Москва
Какие витамины можно при рассеянном склерозе
Актуальность темы. Рассеянный склероз (РС), на сегодняшний день, является болезнью, не поддающейся полному излечению и значительно сокращающей продолжительность жизни больных, и ее качество.[2,3].Частота встречаемости случаев РС по Ставропольскому краю составляет 20-32,8 на 100000 населения, кроме того, РС – болезнь молодого возраста (17-40 лет) [3,6]. Клинически самыми опасными и угрожающими жизни проявлениями РС являются его обострения (экзацербации), вызванные появлением очага воспаления (демиелинизации) в головном или спинном мозге. В период обострения либо ухудшаются существующие симптомы, либо появляются новые[1, 2, 6]. Вследствие этого, целями лечения обострений РС являются: уменьшение активности иммунопатологического процесса; регрессирование возникшей новой симптоматики и уменьшение выраженности имевшегося неврологического дефицита [2, 6].
Цель исследования. Проанализировать, существующие на сегодняшний день, старые и современные варианты лечения обострений РС.
Результаты. 1. При легких обострениях с изолированными чувствительными или эмоциональными расстройствами используют: общеукрепляющие средства, средства, улучшающие кровоснабжение тканей, витамины, антиоксиданты, успокоительные, антидепрессанты при необходимости. [2]
5. Инфекции, вероятнее всего, провоцируют или модулируют аутоиммунный процесс при РС, поэтому найденные в крови и ликворе IgM и IgG к вирусам герпеса, особенно 6-го типа, Эпштейн — Барр вирусу, опоясывающего герпеса. наиболее целесообразным в качестве купирования обострения является назначение специфической противовирусной терапии с применением зовиракса внутривенно капельно по 250 мг 2 раза в день в течение 5 дней либо вальтрекса перорально 1000 мг в сутки. В случае признаков реактивации ЭБВ-инфекции после курса противогерпетической терапии рекомендуем введение специфического противоЭБВ иммуноглобулина (вирабина).
6. При тяжелых рецидивах PC, не поддающихся воздействию КС терапии, значительное улучшение состояния может вызвать проведение плазмафереза [5]. Его можно также комбинировать с гормональной и другой иммуносупрессорной терапией. В течение 2 недель от 3 до 5 раз обменивается 1,5 объема плазмы за каждый сеанс; после процедуры плазмафереза внутривенно капельно вводится 500-1000 мг метилпреднизолона на 400 мл 0,9% физиологического раствора хлорида натрия.
7. При частых обострениях со стремительным развитием сильно проявляющихся функциональных нарушений неврологического характера эффективно действует сочетание циклофосфамида (Эндоксан) и кортизона. Цитостатики в дозах меньших, чем при онкозаболеваниях, поэтому крайне редко наблюдаются характерные побочные действия. Обычно назначается 500 мг на 3 дня, следующих один за другим или 100мг на один день.[4]
8. Длительное лечение препаратами 1 ряда – как терапия, направленная на снижение вероятности возникновения обострений[2]
Способы: Иммуносупрессивный: Азатиоприн (Имуран, Imurek), Циклоспорин А (Сандиммун), Циклофосфамид (Эндоксан), Cladribin (Leustatin), Desoxyspergualin, Лимфоцитаферез, Тимэктомия, Антилимфоцитная сыворотка, Спленэктомия, Митоксантрон (Новантрон), Метотрексат, Лимфорентгенография
Иммуномодулирующий:Бета-интерферон (Бетоферон, Ребиф, Avonex), Иммуноглобулины, Linomid, Copolymer-1 (Кополимер-1, Копаксон-Тева).
— замедления прогрессирования болезни;
— отдаления сроков наступления инвалидности
— сокращения приема кортикостероидных препаратов
— содействия восстановительным процессам
9. Длительная терапия обострений РС подразумевает инъекционные способы введения препаратов 1 линии, что способствует возникновению целого ряда проблем, связанных с переносимостью и косплаентностью больных, к тому же названные выше препараты иммуномодуляторов не дают эффекта у 100% испытуемых. В связи с этим, наибольшее внимание в наши дни уделяется изучению ПИТРС 2 линии с пероральным приемом. Таким препаратом является финголимод.
10. Финголимод – препарат, изменяющий течение РС 2 линии, из группы иммуномодуляторов; сфинголизин-1-фосфат-(SIP)рецепторов; структурный аналог эндогенного сфинголизина, который играет ключевую роль в развитии нейровоспалительных процессов. Механизм действия: блокировка S1P1-рецепторов и соответвующего градиента, лимфоциты не выходят из лимфоузлов и не устремляются в ткань головного и спинного мозга, вызывая так очаги воспаления и демиелинизации. Причем функциональная активность лимфоцитов не снижается, что говорит об отсутствии пагубного влияния лекарственного средства на клеточный и гуморальный иммунитет больного. Препарат выпускается в форме капсул по 0,5 мкг. Назначается перорально один раз сутки, имеются противопоказания для назначения: энцефалопатии, гипотонические состояния, прием цитостатиков, сердечно-легочная недостаточность, ИДС, беременность и лактация. Перед прохождением курса необходимо полное обследование больного. Исследования показали, что прием препарата на протяжении не менее 1-1,5 года даёт весьма положительную динамику, которая включает в себя отсутвие появления новых очагов демиелинизации на МРТ, снижение случаев обострения в год и улучшение общего состояния больных. Также были проведены исследования среди пациентов, принимавших финголимод в течение 2-3- месяцев, а затем прекратившие его приём по каким-либо показаниям или просто по своему желанию. У большинства испытуемых был выявлен Ребаунд-феномен, или феномен «рикошета», что означает не только восстановление активности РС после прекращения терапии финголимодом, но и её увеличение по сравнению с уровнем до начала терапии(тяжелое нарушение функции тазовых органов, множественные очаги демиелинизации на МРТ, грубые когнитивные нарушения и т.д.). Следует добавить, что в этих случаях достаточно успешно проводилось лечение метилпреднизолоном (5000 мкг в течение 2х недель), чего нельзя сказать о повторном прекращении терапии фенголимодом, когда превентивное назначение МП не дает существенного результата. В дальнейшем было выяснено, что частые экзацербации и развитие ребаунд-феномена вызваны выходом накопленных в л\у активных лимфоцитов на 14-72 сутки в кровь. Данный опыт исследований позволяет подчеркнуть необходимость проведения длительной и непрерывной терапии этим препаратом 2 линии.[7,8,9]
12. Технологии экстракорпоральной гемокоррекции:
Криомодификация аутоплазмы. Позволяет достаточно эффективно вывести из организма пациента аутоагрессивные антитела и медиаторы воспаления. Для этой же цели – выведение аутоагрессивных антител, медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов и других факторов патогенности. Инкубация клеточной массы с иммуномодуляторами. При обнаружении у больного рассеянным склерозом хронических вирусных или бактериальных инфекций – комплекс лечения дополняем технологиями экстракорпоральной антибактериальной и иммунофармакотерапии. Позволяющие провести санацию очагов инфекций и таким образом устранить пусковые механизмы, приводящие к нарушению регуляции иммунной системы и развитию процессов аутоиммунного воспаления. [5]
Выводы: Но несмотря на всё вышесказанное, ни один из методов терапии РС не дает его полного излечения и не обещает адекватной восприимчивости у 100% больных, принимающих данный препарат, а значит настоящая проблема остается открытой и требует дополнительного изучения. Но самыми эффективными являются ПИТРС 2 ряда, достаточно хорошо снижающие риск случаев обострений и нарастание дефицита неврологической симптоматики.
Какие витамины можно при рассеянном склерозе
ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница», Екатеринбург
Тюменский областной центр рассеянного склероза
Роль дефицита витамина D при рассеянном склерозе (обзор литературы)
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(10-2): 18-24
Турова E. Л., Сиверцева С. А. Роль дефицита витамина D при рассеянном склерозе (обзор литературы). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(10-2):18-24.
Turova E L, Sivertseva S A. A role of vitamin D deficiency in multiple sclerosis (a review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(10-2):18-24.
ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница», Екатеринбург
В обзоре представлены данные, свидетельствующие о возможном участии нарушения обмена витамина D (гиповитаминоз) в этиологии и патогенезе рассеянного склероза. Изложены современные представления об обмене витамина D, связи его уровня с инсоляцией и особенностями питания. Проанализированы результаты эпидемиологических и биохимических исследований, свидетельствующих о связи гиповитаминоза витамина D и рассеянного склероза.
ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница», Екатеринбург
Тюменский областной центр рассеянного склероза
Основным источником витамина D является его образование в коже под действием солнечного облучения (80%) и только 20% поступает с пищей или добавками [4]. Считается, что кратковременное (в течение 10-30 мин) солнечное облучение лица и рук эквивалентно приему 200 ЕД витамина D. На уровень cинтеза витамина D в коже влияют широта, время года и дня, загрязнение воздуха, облачность, содержание меланина в коже, использование солнцезащитных кремов, возраст, степень открытости одежды.
Образование превитамина D3 зависит от угла падения солнечных лучей. Увеличение угла падения вследствие низкого стояния солнца над горизонтом, облачности, загрязнения окружающей среды определяет преобладание излучения с большей длиной волны. Как следствие, меньше ультрафиолетовых фотонов достигает поверхности кожи и стимулирует синтез витамина D. Продукция витамина D фактически отсутствует рано утром и поздно днем и в течение целого дня на протяжении нескольких зимних месяцев на широте выше 35°. Поэтому проживание в северных широтах является фактором риска дефицита витамина D. Те лица, которые избегают солнечных лучей вне зависимости от широты проживания, находятся также в группе риска по дефициту витамина D в любое время года. Неожиданно высокая частота дефицита витамина D была обнаружена в Майами [5]. Оказалось, что темнокожие люди нуждаются в более длительной инсоляции, чтобы синтезировать необходимое количество витамина D, поскольку эпидермис их кожи содержит большое количество меланина, который конкурирует с 7-дегидрохолестеролом за поглощение ультрафиолетовых фотонов. В стареющей коже уменьшается содержание 7-дегидрохолестерола, что снижает синтез витамина D у пожилых людей [6]. В 70 лет синтез витамина D снижается на 75%. Кроме того, ограничение подвижности, снижение почечной продукции 1,25-дигидроксивитамина D, а также уменьшение потребления обогащенных витамином D продуктов создают трудности в адекватном обеспечении витамином D пожилых людей.
Уровень 7-дегидрохолестерола в коже страдающих ожирением лиц не отличается от такового у людей, не страдающих ожирением. Однако подкожный жир создает запасы витамина D, за счет чего его недостаточно в циркуляторном русле у тучных людей [7].
На уровень витамина D также влияют снижение биодоступности в результате мальабсорбции, повышенный катаболизм (при использовании антиконвульсантов, глюкокортикостероидов), снижение синтеза 25-гидроксивитамина D в результате печеночной недостаточности, потери 25-гидроксивитамина D при нефротическом синдроме, снижение синтеза 1,25-дигидроксивитамина D при хронической почечной недостаточности. Cнижение уровня эстрогенов влияет на активность фермента α-гидроксилазы, что приводит к снижению уровня 1,25(ОН) 2 D 3 в постменопаузе. Наконец, женщины имеют в целом более низкий уровень витамина D, чем мужчины [8, 9]. Во время беременности и кормления их потребность в витамине D возрастает и редко компенсируется.
Витамин D является важнейшим регулятором фосфорно-кальциевого метаболизма, обеспечивая необходимый уровень данных элементов для адекватного остеогенеза. Дефицит кальцитриола вызывает нарушение всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение уровня активного метаболита витамина D вызывает пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции паратгормона. Вторичный гиперпаратиреоз влечет остеокластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменения костной архитектуры, что в свою очередь приводит к остеопорозу, повышению риска переломов.
В дополнение к хорошо известному действию на обмен кальция и фосфора витамин D обладает другими важными эффектами, особенно выражено его противовоспалительное, антипролиферативное, а также иммуномодулирующее воздействие. Учитывая патогенез РС, следующие эффекты витамина D, оказываемые на иммунную систему, могут быть особенно интересны: способность модулировать дифференцировку и функциональную активность антигенпредставляющих клеток, тем самым уменьшая активность потенциально аутоагрессивных Т-лимфоцитов 23, способность ингибировать В-клетки, пролиферацию и дифференцировку Т-клеток [24, 25], способность переключать ответ цитокинов с провоспалительного Th1/Th17 в противовоспалительный Th2 [26, 27], и наконец, механизм, позволяющий способствовать дифференцировке регуляторных Т-клеток и функции естественных киллеров [28, 29]. Имеются также данные о нейропротективном действии витамина D [30].
Другие исследования поднимают вопрос о генетической регуляции метаболизма витамина D у пациентов с РС. Безусловно, генетические факторы влияют на метаболизм витамина D, который регулируют более 200 генов. Эффекты кальцитриола в отношении иммунной системы также могут быть обусловлены работой конкретных генов. С этим связано предположение о том, что гены, имеющие отношение к синтезу витамина D, могут влиять на риск РС. Недавно было показано, что экспрессия гена аллеля HLA-DRB1*1501 модулируется витамином D [31]. Также было показано, что отсутствие функциональных вариантов в гене CYP27B1, который кодирует фермент, конвертирующий 25(ОН)D 3 в его активную форму, ассоциируется с увеличением риска РС [32].
Другие исследования касаются изучения уровня витамина D непосредственно у больных РС. По данным разных исследователей, распространенность гиповитаминоза витамина D у больных РС колеблется от 17,0 до 86,7% [49, 50].
Так, еще в сравнительно давнем американском исследовании было показано, что у 80 госпитализированных женщин с РС (средний балл по EDSS 7,2) средний уровень 25-гидроксивитамина D очень низкий, однако низкая двигательная активность этих больных могла в некоторой мере объяснить полученные результаты [49]. В то же время в ряде работ не обнаружено статистически значимой разницы в сывороточном уровне 25(ОН)D 3 у больных РС и в контроле. Так, в финском исследовании группы из 40 пациентов, находившихся в дебюте РС, не обнаруживалось разницы в уровне 25(ОН)D 3 между ними и 40 субъектами контрольной группы, если образцы исследовались зимой. Вместе с тем пациенты с РС имели значительно более низкий уровень 25(ОН)D3 в период с июня по сентябрь [51]. В другом исследовании, также проведенном в Финляндии, дефицит витамина D выявлялся с одинаковой частотой (у 50%) в группе пациентов и в контроле. При этом сезонные вариации 25(ОН)D3 были сходными у больных и лиц контрольной группы, однако уровень витамина D был ниже у пациентов в период обострения РС [52].
В 2008 г. в Нидерландах были обследованы 267 больных РС. Уровень 25(ОН)D 3 был значительно ниже при прогрессирующих формах РС в сравнении с ремиттирующим РС. В этом же исследовании было показано, что низкий уровень 25(ОН)D 3 ассоциирован с высоким баллом по шкале EDSS [53]. Впрочем, следует добавить, что хотя ряд исследователей обнаруживают обратную корреляцию между уровнем витамина D и баллом инвалидизации по шкале EDSS, тем не менее значительная часть пациентов с недостатком витамина D имеют небольшую инвалидизацию [54]. Хотя инвалидизация, уменьшая возможности выхода на улицу, наряду с систематическим избеганием жары и солнца этими пациентами может усилить гиповитаминоз D.
J. Corrale и соавт. [55] провели исследование уровня витамина D у 132 пациентов с разными типами РС и стадией заболевания и 60 лиц контрольной группы. Все обследованные проживали в Буэнос-Айресе (Аргентина) на 34-й широте южного полушария. Уровень 25(ОН)D 3 был значительно ниже у пациентов с ремиттирующим РС (47,3±9,0 нг/мл в стадии ремиссии и 38,5±8,7 нг/мл в стадии обострения), чем у здоровых из группы контроля (61,2±5,6 нг/мл). Также продемонстрировано, что в период обострения уровень витамина D был значимо ниже, чем в стадии ремиссии. У пациентов с первично прогрессирующим РС уровень витамина D не отличался от показателей контрольной группы и составлял 52,2±6,5 нг/мл. Авторы эту разницу в уровне витамина D при ремиттирующем и первично-прогрессирующем РС объясняют особенностями патогенеза и морфологии этих двух принципиально отличающихся форм РС.
Исследование уровня витамина D у больных РС в России на примере Свердловской области также установило высокую частоту гиповитаминоза витамина D как среди больных РС, так и у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с РС гиповитаминоз витамина D встречался чаще и был более выражен. Величина снижения уровня 25(ОН)D 3 не коррелировала ни с одной изученной характеристикой РС, но была более выражена у молодых пациентов. Отмечалась тенденция к снижению концентрации витамина D3 при обострении РС [56].
Исследования последних лет демонстрируют четкую связь между активностью РС и концентрацией витамина D. Так, в 2 исследованиях показано, что каждое увеличение уровня 25(ОН)D 3 на 10 нмоль/л приводило к снижению частоты обострений на 11,0 и 13,7% соответственно [58, 59]. Еще в одном исследовании [60] было установлено, что при каждом удвоении сывороточного уровня витамина D частота обострений снижалась на 27,0%.
При исследовании уровня витамина D в цереброспинальной жидкости у больных и лиц контрольной группы достоверных различий получено не было, также не было выявлено отличий при исследованиях в стадии ремиссии и обострения [61].
Экспериментальные исследования показывают, что витамин D препятствует развитию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита и заметно улучшает клинические симптомы у пораженных мышей 63. Однако этот эффект более заметен у женских особей, возможно, вследствие усиления эффекта витамина D эстрогенами [66].
К настоящему времени проведено несколько клинических исследований по применению витамина D в лечении РС, хотя качество некоторых из них вызывает вопросы.
Два недавно опубликованных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, проведенных в Финляндии [69] и Норвегии [70] и посвященных применению 20 000 ЕД витамина D в неделю дали противоречивые результаты. В финском исследовании среднее значение 25(ОН)D 3 у пациентов, получавших витамин D в течение 1 года в дополнение к интерферону β, возросло до 110 нмоль/л, и у пациентов в группе, получавшей препарат, оказалось значительно меньше Gd-накапливающих очагов, при этом наблюдалась тенденцию к уменьшению накопления инвалидизации и улучшению параметров ходьбы. Ежегодная частота обострений была одинаковой как в группе получавших препарат, так и в группе плацебо.
В 96-недельном норвежском исследовании не получено разницы между группами по ежегодной частоте обострений, показателям шкал EDSS, MSFC, хотя медиана концентрации D3 в группе, получавшей витаминотерапию, достигла 121 нмоль/л.
Вследствие достаточно неопределенных результатов клинических исследований, опубликованных к настоящему времени, невозможно ответить на вопрос, может ли витамин D быть использован для лечения РС. В настоящее время проводятся хорошо спланированные клинические исследования, которые, возможно, будут способствовать разъяснению данного вопроса. Что касается безопасности высоких доз витамина D, то эти данные уже существуют. Лечение пациентов с РС высокими дозами витамина D безопасно 72.
Таким образом, многочисленные исследования показывают, что большинство пациентов с РС имеют дефицит витамина D. Выявлена ассоциация между дефицитом витамина D и активностью болезненного процесса. Для окончательного доказательства связи между уровнем витамина D в организме и риском развития РС необходимо продолжить соответствующие исследования. Несмотря на то что в настоящее время эффект витамина D в лечении РС не доказан, с чисто медицинской точки зрения нельзя игнорировать факт, что недостаток витамина D в целом причиняет ущерб здоровью этих пациентов. И хотя практические рекомендации отсутствуют, тем не менее целесообразно проводить скрининг лиц из группы риска по РС на содержание витамина D в сыворотке крови. В случае дефицита витамина D следует поднимать его уровень до 30-40 нг/мл (75-100 нмоль/л).
