Капитонова А.Н., Круглова И.В., Чадина А.Б. Гипербилирубинемия в спорте высших достижений
Дата публикации 01.12.2018 г.
УДК 612.35
ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ В СПОРТЕ ВЫСШИХ ДОСТИЖЕНИЙ
ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины и реабилитации Федерального медико-биологического агентства»,
Ключевые слова: гипербилирубинемия, спортсмены.
Аннотация. Поскольку спортивные достижения и успех на соревновательных мероприятиях зависят от многих факторов, одним из который является состояние здоровья спортсмена, цель настоящего исследования оценить частоту выявления у спортсменов различных видов спорта такого состояния как гипербилирубинемия, взаимосвязь между интенсивностью физических нагрузок и уровнем билирубина. Проследив за развитием механизмов функциональных состояний, возникающих при физической нагрузке, провоцирующих нарушение обмена билирубина, а также оценив данные зарубежных исследований, была выявлена прямая зависимость повышения интенсивности нагрузки и возникновение гипербилирубинемии у ряда спортсменов. Так как стабильность показателей гематологического статуса является одним из ключевых факторов, определяющих оптимальную физическую работоспособность, особенно в спорте высших достижений, важно осуществлять мониторинг спортсменов с гипербилирубинемией и своевременно оказывать им комплекс мероприятий, направленный на восстановление уровня билирубина.
HYPERBILIRUBINEMIA IN THE SPORT OF HIGHER ACHIEVEMENTS
Federal Research and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation of the Federal Medical and Biological Agency
Key words: hyperbilirubinemia, features of development of bilirubin metabolism disorders in athletes.
Annotation. As sports achievements and success at competitive events depend on many factors, one of which is the health status of the athlete, the purpose of this study is to estimate the frequency of detection in sportsmen of various sports of such a state as hyperbilirubinemia, the relationship between the intensity of physical exertion and the level of bilirubin.
Following the development of the mechanisms of functional states that arise during exercise, provoking bilirubin metabolism disorders, and also assessing the data of foreign studies, a direct dependence of the increase in load intensity and the occurrence of hyperbilirubinemia in a number of athletes was revealed. Since the stability of hematological status indicators is one of the key factors determining optimal physical performance, especially in the sport of higher achievements, it is important to monitor athletes with hyperbilirubinemia and in a timely manner to provide them with a set of measures aimed at restoring the level of bilirubin.
Введение. Одним из важных факторов для достижения высоких спортивных результатов является уровень функционального состояния, а также отсутствие патологических состояний организма. Спортивные достижения и успех на спортивных мероприятиях прямо пропорционально зависят от состояния здоровья спортсмена. Для своевременной коррекции функционального состояния необходимо выявление признаков и причин переутомления и плохой переносимости физической нагрузки.
Цель настоящего исследования проследить частоту выявления гипербилирубинемии у спортсменов, оценить взаимосвязь между интенсивностью физических нагрузок и уровнем билирубина.
Методы и организация исследования. Ретроспективно проанализированы результаты углубленных медицинских обследований спортсменов сборных команд Российской Федерации, проведенного в клиниках ФМБА России за 2015-2017 года. Объектами исследования были представители разных спортивных видов и дисциплин. Также проведен анализ и сопоставлены данные зарубежных медицинских исследований. В результате чего выявлена взаимосвязь уровня билирубина и высокоинтенсивных физических нагрузок.
Результаты исследования и их обсуждение. Известно, что в спорте высших достижений огромное количество времени уделяется соревновательно-тренировочному процессу, который характеризуется чередованием физических нагрузок различной интенсивности и объема, направленности в зависимости от этапа подготовки.
При высокоинтенсивных нагрузках происходит ряд физиологических процессов, которые могут быть причиной повышения уровня билирубина. Одними из факторов являются: физиологический рабдомиолиз напряжения, гемолиз эритроцитов, развитие ацидоза, алиментарный дефицит белка, повышенная потребность в кислороде. Степень выраженности проявлений зависит от степени адаптации спортсмена к предлагаемым физическим нагрузкам.
Рассмотрим возможные механизмы развития гипербилирубинемии. Известно, что мышечная деятельность протекает при обязательном использовании энергии, которая выделяется при гидролизе аденозинтрифосфата (АТФ). Однако запасы АТФ в клетках мышечной ткани незначительны, поэтому для обеспечения более продолжительной мышечной работы должен происходить ресинтез АТФ. Поскольку при аэробном пути ресинтеза АТФ его возможности ограничены доставкой кислорода в митохондрии и их количеством в мышечных клетках, поэтому возможно выполнение нагрузок только умеренной интенсивности. При субмаксимальных нагрузках включается анаэробный процесс ресинтеза АТФ, одним из которых является гликолитический путь за счет распада гликогена миоцитов. В результате чего образуется большое количество лактата и пирувата, которые диффундируют в кровь и могут вызывать состояние метаболического ацидоза, что связано с истощением буферных резервов организма. Адаптационно для компенсации метаболического лактат-ацидоза при регулярных тренировках происходит повышение буферных резервов организма, что обеспеспечивает поддержание рН крови, которое после интенсивной мышечной работы снижается до 7,2-7,0, при норме рН 7,36-7,40. У высокотренированных спортсменов наблюдается развитие резистентности тканей и крови к снижению рН, поэтому симптоматически (развивающееся утомление мышц, сопровождается болями в них, головокружением, тошнотой) они сравнительно легко переносят сдвиг рН крови до 7,0 и ниже [4].
Тем не менее развивающийся при высокоинтенсивной физической нагрузке ацидоз ухудшает связывание билирубина с альбумином, что приводит к повышению концентрации в крови билирубина IX альфа, обладающим токсическим действием.
Также к снижению связывания билирубина с альбумином приводит алиментарный дефицит белка, который может возникнуть при быстром снижении веса спортсменов перед соревнованиями, для выступления в меньшей весовой категории (дзюдо, бокс, спортивная борьба), а также у спортсменов, вес которых должен находиться в определенных минимальных рамках (художественная гимнастика, фигурное катание на коньках, художественная акробатика). В результате чего возникает состояние гипоальбуминемии, что приводит к нарушению связывания билирубина и повышению его свободной фракции в плазме крови.
При повреждении клеток скелетных мышц происходит распад миоглобина. Распад миоглобина, как и других гемсодержащих белков происходит с образованием биливердина, образовавшийся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в свободный билирубин.
При высокоинтенсивных нагрузках развивается состояние ацидоза, что ухудшает процесс связывания альбумина с билирубином и приводит к повышенному накоплению последнего. Также способность альбумина связывать билирубин нарушается при концентрации билирубина более 68-86 мкмоль/л (>4-5 мг/дл) [1]. Клиническое значение имеет билирубин IX альфа, поскольку являясь гидрофобным соединением и обладая тропностью к фосфолипидам мембран клеток, он способен проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать токсическое действие на головной мозг. Что может проявляться общей слабостью, головной болью, снижением работоспособности, концентрации внимания, нарушением сна, повышенной раздражительностью, зудом кожного покрова, что приводит к ухудшению состояния спортсмена и снижением спортивных результатов в целом [2].
Спортивная анемия приводит к гипербилирубинемии в результате повышенного гемолиза эритроцитов при высокоинтенсивных нагрузках. Возможной причиной внутрисосудистого гемолиза у спортсменов (бегунов, пловцов, велосипедистов) являются внутримышечное разрушение, осмотический стресс и повреждение мембран эритроцитов продуктами перекисного окисления липидов. При обследовании 24 игроков регби итальянской сборной выявлены различия в концентрации непрямого билирубина перед началом интенсивного физического занятия и после его завершения. Билирубин возрастал от 7 до 329%. Средний объем эритроцитов (MSCV), напротив, уменьшался от 88,4 fL до 86 fL. Эти явления можно расценивать как признаки разрушения эритроцитов в результате внутрисосудистого гемолиза. Данный процесс можно расценивать как адаптационный, обеспечивающий репарацию поврежденных мышц гемовым железом для пополнения клеточных запасов миоглобина [5].
Доля спортсменов с гипербилирубинемией за 2017 год
Cемейные формы функциональных гипербилирубинемий в работе практического врача
Ребенок с синдромом Криглера — Найяра I типа Пациенты с функциональными гипербилирубинемическими состояниями длительное время (по нашим данным, от 6 месяцев до 3 лет и более) наблюдаются с первоначально ошибочными диагнозами. Таблица
 |
| Ребенок с синдромом Криглера — Найяра I типа |
Пациенты с функциональными гипербилирубинемическими состояниями длительное время (по нашим данным, от 6 месяцев до 3 лет и более) наблюдаются с первоначально ошибочными диагнозами.
Известно, что синдром желтух у детей представлен массой состояний. И если гемолитические, гепатитные и, реже встречающие в детском возрасте, механические (хирургические = подпеченочные) желтухи хорошо известны педиатрам и учитываются в дифференциальной диагностике, то так называемые семейные формы (функциональные гипербилирубинемические синдромы) чаще описываются в разделе казуистики [3, 4]. Но по мере изменения структуры заболеваемости на первый план выдвигаются наследственные синдромы. Пациенты с функциональными гипербилирубинемическими состояниями, прежде всего дети, длительное время (по нашим данным, от 6 мес. до 3 лет и более) наблюдаются с первоначально ошибочными диагнозами (гепатиты и т. п.). Между тем вспомнить о заболевании — это значит на 50% его диагностировать.
В связи с этим мы решили обобщить данные литературы и результаты собственных наблюдений.
По времени манифестации и тяжести проявлений одно из первых мест занимает синдром Криглера — Найяра [1].
Синдром Криглера — Найяра тип I — врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой в результате полного отсутствия уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы (УДФГТ) при нормальных функциях печени и отсутствии признаков гемолиза или резус-конфликта.
Патогенез заболевания заключается в отсутствии или резком снижении активности УДФГТ [6], в результате чего значительно повышается сывороточный уровень неконъюгированного жирорастворимого билирубина. Он связывается с альбумином, диффундирует через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры (последнее — только у новорожденных). Связывающая (своеобразная буферная, компенсаторная емкость) альбумина уменьшается и соответственно клиническое течение синдрома ухудшается при гипоальбуминемии, ацидозе, увеличении концентрации органических ионов, назначении гепарина, салицилатов, сульфаниламидов, употреблении свободных жирных кислот. Проникновение несвязанного, неконъюгированного билирубина в клетки и митохондрии ведет к блокаде окислительно-фосфорилирующих реакций, особенно в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах, мозжечке.
| По частоте среди врожденных функциональных билирубинемий на первом месте стоит синдром Жильбера. Наш опыт работы в многопрофильных педиатрической и терапевтической клиниках показал, что в каждой из них за год выявляется порядка 10—20 случаев синдрома. |
Дифференциальная диагностика (ДД) проводится с синдромами Жильбера — Мойленграхта, Дабина — Джонса, Ротора, Люси — Дрисколла, ядерной желтухой новорожденных любой другой этиологии, врожденными циррозами печени и гепатитами, атрезией желчных ходов или тонкого кишечника (см. табл.).
Значительно благоприятней протекает синдром Криглера — Найяра типа II. Определение его [7] почти в точности повторяет синдром Криглера — Найяра типа I (врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой при нормальных функциях печени), с той лишь разницей, что УДФГТ присутствует, хотя активность фермента значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина может колебаться в пределах 60— 250 мг/л, фекального уробилиногена — 200—800 мг/л. Эффект от применения фототерапии и индукторов микросомальных ферментов хороший. Желтуха редко достигает степени ядерной, больные доживают до 50 и более лет, но в отделенном периоде, особенно при запоздалом лечении, нередки случаи глухоты, хореоатетоза, нейромышечных и личностых отклонений, гипоплазии зубов.
По частоте среди врожденных семейных функциональных билирубинемий на 1-м месте стоит синдром Жильбера. Наш опыт работы в многопрофильных — педиатрической и терапевтической — клиниках показал, что в каждой из них за год выявляется порядка 10 — 20 случаев синдрома. Но истинная частота, видимо, выше, поскольку диагностика заболевания строится главным образом на данных клиники и функциональной пробы с голоданием, а «клиническая мягкость» не привлекает внимание врача. Так, С. Д. Подымова [5] считает, что синдром Жильбера имеют не менее 1— 5% населения. Наблюдая таких больных, мы пришли к заключению, что синдром ассоциируется с генерализованной дисплазией соединительной ткани (особенно часто по типу синдромов Марфана и Элерса — Данлоса).
Патогенез синдрома неоднозначный. Обнаруживается небольшое снижение активности УДФГТ (на 10 — 30% по сравнению с нормой), однако основное значение придается нарушению захвата билирубина гепатоцитами. Последнее связывают с аномалией проницаемости мембран и с дефектом белка внутриклеточного транспорта. Эта гетерогенность клиренса билирубина проявляется также вариабельностью таких тест-субстратов, как бромсульфталеин и индоцианин зеленый.
Клинически для синдрома характерна субиктеричность различной степени выраженности. Чаще это выражается в иктеричности склер, матовой желтушности кожи, особенно лица, иногда частичном пожелтении стоп и ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника. Нередко больные жалуются на общую слабость, подавленность, плохой сон, трудность концентрации внимания. Влияние голода на повышение содержания билирубина в сыворотке известно и для здоровых, но значительно выражено при синдроме Жильбера. С целью его выявления проводят пробу с голоданием. В течении 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В день начала пробы утром натощак и спустя 2 суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50 — 100% проба считается положительной.
В последнее время многие специалисты полностью идентифицируют его с синдромом Мойленграхта, рассматривая их как одно состояние — синдром Жильбера — Мойленграхта — и определяют его как доброкачественную семейную конституциональную гибербилирубинемию в результате аномалии ферментов печени [7]. Большое значение для диагноза имеет семейный анамнез (легкая желтушность у членов семьи больного). Клиническая картина проявляется интермиттирующей мало выраженной желтухой, никогда не сопровождающейся ядерной. Желтуха усиливается при голодании, о чем говорилось выше, физических перегрузках, оперативных вмешательствах, употреблении алкоголя, инфекционных заболеваниях. Больных беспокоят тошнота, чувство переполнения желудка, тяжесть в эпигастрии, боли в правом подреберье, запоры или диспепсии. Почти у половины больных обнаруживается скрытый гемолиз (группа риска по холелитиазу!). Наряду с уже упомянутыми неврологическими расстройствами в рамках общей дисплазии соединительной ткани, свойственной этим больным, описывают и такие проявления, как пылающие и пигментные невусы, пигментация век, брадикардия и артериальная гипотония. Применение индукторов микросомальных ферментов очень эффективно. Прогноз хороший. Диагноз строится на клиническом исследовании и лабораторно-функциональных пробах. Гистологические находки (см. табл.) неспецифичны и обнаруживаются далеко не всегда. Поэтому ввиду общего нетяжелого состояния пациентов пункционная биопсия печени вряд ли оправданна (напомним, что риск обследования не должен превышать риска неустановленного диагноза и что прежде больные погибали от болезни, позже от лечения, а сейчас — от обследования).
ДД проводится со всеми типами неконъюгированной билирубинемии, синдромом Криглера — Найяра типа II, гемолитическими анемиями, шунтовыми гипербилирубинемиями (неэффективный гемопоэз с интрамедуллярным образованием значительного количества билирубина = талассемия, пернициозная анемия), постгепатической персистирующей гипербилирубинемией.
Синдром Дабина — Джонса — семейное нарушение выведения конъюгированного билирубина в желчные ходы, сочетающееся с отложением пигмента в печеночных клетках и умеренным увеличением печени («шоколадная печень»). При нем отсутствует нарушение глюкоронирования. Патогенез заключается в недостаточности транспорта конъюгированного билирубина внутрь и из гепатоцита. Билирубин попадает в кровь, его уровень в крови повышается, затем он усиленно выводится через почки. Заболевание может дебютировать в любом возрасте (разная пенетрантность гена?), но нередко проявляется после приема гормональных противозачаточных препаратов или при беременности.
| Влияние голода на повышение содержания билирубина в сыворотке известно и для здоровых людей, но значительно выражено при синдроме Жильбера. С целью его выявления проводят пробу с голоданием. В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50 — 100% проба считается положительной. |
Клинически ВВ проявляется в рецидивирующих периодах желтухи разной степени выраженности, но, как правило, не сопровождается зудом; увеличение размеров печени, а затем и селезенки умеренное. Функциональные печеночные пробы не изменены или изменены незначительно, однако наблюдается замедленное выведение контраста в желчный пузырь, повышение уровня копропорфирина I и снижение уровня копропорфирина III в моче. Гистологически в рибосомах печени откладывается меланиноподобный пигмент от желто-коричневого до черного цвета. Купферовские клетки остаются свободными, а соединительная ткань не разрастается.
ДД проводится со всеми формами конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии с желтухой: синдромы Жильбера — Мойленграхта, Ротора, Кароли (кистозное расширение внутрипеченочных желчных ходов), гепатиты, первичный билиарный цирроз, холестаз, синдром (симптомокомплекс) Циве. Синдром Циве — симптомокомплекс с гемолитической анемией, гиперлипидемией и желтухой, развивающийся у пациентов с неумеренным потреблением алкоголя. Он обусловлен увеличенным содержанием С16- и С18-жирных кислот в оболочке эритроцитов при уменьшении содержания длинноцепочечных ненасыщенных кислот. Провоцирующим фактором разрушения эритроцитов чаще является употребление алкоголя, после чего развиваются гемолиз и гиперлипидемия. Клинически синдром проявляется в основном после алкогольных эксцессов и сопровождается усиливающимися болями в правом подреберье и/или эпигастрии, лихорадкой, тошнотой, рвотой, потерей аппетита, увеличением размеров печени, а нередко и селезенки. При лабораторных исследованиях — повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы, анемия с манифестным или скрытым гемолизом, гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия. Гистологически — алкогольная жировая дистрофия печени с циррозом или без.
Формой синдрома Дабина — Джонса (или самостоятельной нозологической единицей?) является синдром Бюрка. При этом также обнаруживается липохромный гепатоз, но БЕЗ желтухи, хотя и СО ЗНАЧИТЕЛЬНОЙ гепатоспленомегалией.
Синдром Ротора — идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с адекватным повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина.
Патогенез заключается в нарушенном захвате неконъюгированного билирубина гепатоцитами, изменении его глюкоронирования и выведении с последующим рефлюксом билирубина в кровь.
Клинически синдром проявляется хронической желтухой (или субиктеричностью) кожи и слизистых. При этом ее интенсивность флюктуирует, увеличения размеров печени и селезенки не наблюдается. Гистологическая картина печени при световой микроскопии не изменена, при электронной микроскопии — митохондрии различных размеров, в фаголизосомах — пигментные тельца в виде решетчатообразных включений [8].
Диагнозы постгепатической доброкачественной гипербилирубинемии и физиологической желтухи новорожденных, постпрандиальных желтух (длительное употребление большого количества тугоплавких жиров), как прогностически благоприятные, строятся на принципе исключения более тяжелых вариантов гипербилирубинемий. Можно предположить, что подобные состояния связаны с маломанифестными ферментными аномалиями или аномалиями развития желчного пузыря (перетяжки, перегибы, особенно — в области сифона, сужения холедоха, приводящие к повышению давления в желчных ходах и избыточной нагрузке на гепатоцит).
| Синдром Дабина — Джонса может дебютировать в любом возрасте (разная пенетрантность гена?), но нередко проявляется после приема гормональных противозачаточных препаратов и при беременности. |
Семейный доброкачественный возвратный холестаз = синдром Аагенеса = Саммерскилла-Тигструппа = норвежский холестаз = холестаз с лимфедемами. Само обилие синонимов говорит о редкости синдрома: каждый вновь описываемый случай представляется авторам как открытие. Поскольку он редко встречается в литературе, определить истинную его распространенность весьма сложно. В основном он известен из описаний скандинавских авторов. Вероятно, патогенез заключается в гипоплазии лимфатических сосудов печени и других органов.
Клинически синдром проявляется как холестаз (наиболее чувствительный и специфический фермент холестаза — лейцин-аминопептидаза) уже в неонатальном периоде. Затем холестаз самостоятельно уменьшается, рецидивируя у взрослых. Медленно развиваются лимфатические отеки. Типичны гепатомегалия и нарушение функций печени. Гистологически он выражен внутрипеченочным холестазом с гигантоклеточной трансформацией.
Хронический холестаз сопровождается дефицитом жирорастворимых витаминов. Дефицит витамина Е приводит к прогрессирующей мозжечково-спинальной дегенерации (синдром Пермуттера).
ДД синдрома Аагенеса проводится со всеми синдромами холестаза и врожденных лимфатических отеков (синдромы Милроя, Вевера — Смита).
Злокачественный семейный холестаз (болезнь Байлера = синдром Клейтон — Юберга). В подавляющем большинстве случаев проявляется на 1-м году жизни [1]. Вначале холестаз (желтуха) самостоятельно разрешается через несколько недель или месяцев. Затем интенсивность желтухи нарастает, присоединяется мучительный зуд. Печень и селезенка существенно увеличиваются. В результате поражения паренхимы печени возникает геморрагический синдром. Эхографически печень выглядит плотной, напоминает цирротическую, в просвете желчного пузыря наблюдается густой застой. Прогноз плохой.
ДД проводят со всеми синдромами холестаза и синдромом Алажиль.
Синдром Люси — Дрисколл — аутосомно-рециссивно наследуемое редкое состояние, проявляющееся массивной гипербилирубинемией, развивающейся у всех детей, рожденных от одной матери страдающей этим заболеванием, в первые четыре дня их жизни.
Патогенез заключается в наличии фактора — ингибитора конъюгации билирубина в крови и моче матери и постнатально в крови и моче детей. Сыворотка таких матерей ингибирует in vitro конъюгацию билирубина в 5 — 7 раз сильнее, чем сыворотка женщин, не являющихся кондукторами данного синдрома. Вероятно, подобный фактор представлен стероидом, но он до сих пор не идентифицирован. Клиническая картина соответствует тяжелой гипербилирубинемии вплоть до ядерной желтухи.
ДД проводится с синдромами Криглера — Найяра типов I и II, новобиоциновой желтухой, эстрогеновой (транзиторная желтуха детей, вскармливаемых грудным молоком) и окситоциновой желтухой.
Лечение семейных функциональных гипербилирубинемий проводится по следующим принципам:
Литература
1. Алажиль Д., Одъевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей. М.: Медицина, 1982. — 486 с.
2. Асоян А. В. Применение гипербарической оксигенации в комплексном лечении гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью. Автореф. дис. к. м. н. М., 1985. — 24 с.
3. Гасан Абу-Джабаль. Хронический гастродуоденит у детей на фоне дисплазии соединительной ткани. Автореф. дис. к. м. н. М., 1997. — 24 с.
4. Имамбаев С.Е. Эхография в диагностике заболеваний желчевыводящей системы у детей. Автореф. дис. к. м. н. М., 1986. — 24 с.
5. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. — 544 с.
6. Emery A., Rimoin D. (Ed.) Principles and practice of medical Genetics. London, Vv. 1, 2. — 1983.
7. Leiber B. Die klinischen Syndrome. Muenchen. — 1990.
8. Moelbert E., Marx R. Elektronenmikroskopiesche Untersuchungen am Lebergewebe beim Rotor-Syndrom. Acta hepato-splenoloy, 1966. — 13. — ss. 160 — 175.
