Общие рекомендации для пациентов, страдающих рассеянным склерозом
Когда ставиться диагноз «рассеянный склероз», никто не знает, как будет протекать заболевание. Высока вероятность, что болезнь будет протекать легко, а современные методы лечения позволят предотвратить прогрессирование.
Жизнь поставила перед Вами сложную задачу – болезнь, с которой необходимо справиться. Не жалейте себя и не способствуйте тому, чтобы вас жалели другие. Сильные душевные переживания и особенно страх негативно отражаются на течении болезни. Старайтесь расти духовно. Стремитесь наполнить радостью каждый день. Гордитесь собой и своими новыми достижениями.
По-возможности продолжайте прежнюю работу. Однако противопоказана работа, связанная с сильными физическими нагрузками, в условиях высокой температуры, холода и сырости, сдельная и посменная работа, работа, требующая повышенного внимания и напряжения.
Рационально распределяйте свои обязанность и нагрузки, соблюдайте режим дня. Каждые 2-3 часа устраивайте небольшие перерывы. Не переутомляйтесь, учитывайте своё физическое самочувствие. Из-за слабости вы часто не сможете выполнять свою работу так быстро и спорно, как раньше. Гордитесь собой, если, несмотря на недуг, успешно справляетесь с возложенными на Вас обязанностями, потому что для их выполнения Вы затрачиваете гораздо больше усилий и времени, чем здоровый человек.
Вредно долго напрягать зрение, сидя перед телевизором или компьютером.
Жильё должно быть светлым, не жарким, не сырым.
Необходим полноценный сон. В спальне не должно быть жарко. Перед сном можно принять расслабляющую, но не горячую, ванну.
Избегайте парной бани, сауны, горячей ванны, сквозняков.
Противопоказано соблюдение строгих диет. Диета, которая могла бы излечить рассеянный склероз, не существует. Рацион должен включать себя большое количество овощей и фруктов, витаминов и микроэлементов. Необходимо ограничить продукты, богатые холестерином (свинина, субпродукты, жирные колбаса и сыр, взбитые сливки, сливочное масло, икра, яйца, жирная рыба, какао, шоколад). Полезны растительное масло, орехи, цельнозерновые крупы. Предпочтительнее быстрозамороженные продукты, чем консервы.
Ежедневно выпивайте не менее 1,5 л жидкости. Можно пить кофе по утрам. Алкоголь противопоказан. Иногда можно позволить себе пиво, вино, шампанское.
Половая жизнь полезна. При обострении болезни возможны временная импотенция, снижение либидо. Важно научиться открыто разговаривать со своим партнёром о проблемах, связанных с половой жизнью.
Необходимо предохраняться от нежелательной беременности надёжными контрацептивами.
Не рекомендуется беременеть в первые 1-2 года после первого обострения болезни, чтобы стало ясно, в какой форме протекает болезнь и при необходимости провести длительный курс лечения в начале болезни. Беременность чаще всего не становиться причиной обострения. Опасность обострения велика в первые недели после родов. Во время родов предпочтительнее кесарево сечение. Кормить грудью не противопоказано, если это не вызывает физического переутомления.
Полезно заниматься спортом без переутомления. Полезно плавание в воде при температуре 22-26 градусов, езда на велосипеде, верховая езда, теннис. В период обострения нужно прекратить занятия на 3-4 недели. Начинать с лечебной физкультуры.
Не рекомендуется ездить в жаркие страны в тёплое время года. Лучше лететь на самолёте, чем ехать на поезде или в автобусе.
При простудных заболеваниях рекомендуется приём аспирина. Инфекции необходимо лечить вовремя, обычным путём. Бактериальные и особенно вирусные инфекции могут спровоцировать обострение. Иногда при повышении температуры может быть нарастание неврологических расстройств, которые уменьшаются при нормализации температуры.
Не следует применять средства, стимулирующие иммунитет (препараты вилочковой железы, гамма интерферон и т.д.), проводить аутогемотерапию.
Какой интерферон нельзя при рс
Кафедра общей хирургии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова
Поликлиника №5, Ярославль
Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Пегилированная форма интерферона бета в терапии рассеянного склероза
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8): 136-141
Мельников М. В., Касаткин Д. С., Волков А. И., Бойко А. Н. Пегилированная форма интерферона бета в терапии рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):136-141. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119081136
Кафедра общей хирургии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова
Наряду с глатирамера ацетатом препараты интерферона бета (ИФН-β) занимают доминирующие позиции в патогенетической терапии рассеянного склероза, что связано как с эффективностью терапии ИФН-β, так и с приемлемым профилем безопасности. В то же время терапия ИФН-β имеет ряд ограничений, обусловленных высокой частотой инъекций и выработкой нейтрализующих антител. Разработка пегилированной формы ИФН-β (ПЭГ-ИФН-β) направлена на разрешение этих вопросов. В обзоре представлены данные об особенностях строения ПЭГ-ИФН-β, обсуждаются эффективность, безопасность и переносимость данной терапии при рассеянном склерозе.
Кафедра общей хирургии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова
Поликлиника №5, Ярославль
Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Несмотря на появление все большего количества высокоэффективных препаратов патогенетической терапии рассеянного склероза (РС), лечение больных РС остается одной из наиболее актуальных задач практической неврологии. Наряду с глатирамера ацетатом препараты интерферона бета (ИФН-β) занимают доминирующие позиции в терапии РС, что может быть связано как с эффективностью терапии, так и с приемлемым профилем безопасности ИФН-β [1]. В то же время существенными ограничениями применения терапии ИФН-β являются высокая частота инъекций, способная вызывать развитие многочисленных реакций в месте введения, а также большая вероятность развития гриппоподобного синдрома, что в совокупности может способствовать снижению приверженности и, как следствие, эффективности терапии [2]. Важным вопросом остается выработка нейтрализующих антител (НАТ) к ИФН-β, с чем также может быть связана неэффективность терапии ИФН-β в ряде случаев [3].
Разработка пегилированного ИФН-β (ПЭГ-ИФН-β) направлена на разрешение вопросов, связанных с терапией ИФН-β. В частности, снижение иммуногенности значительно снижает вероятность развития НАТ к ПЭГ-ИФН-β, тогда как увеличение периода полувыведения ПЭГ-ИФН-β существенно сокращает частоту инъекций, что может способствовать более высокой приверженности терапии [4].
В обзоре представлены данные об особенностях строения ПЭГ-ИФН-β, механизмах действия при РС, обсуждаются эффективность, безопасность и переносимость данной терапии.
1. Особенности строения и механизмы действия ПЭГ-ИФН-β
Пегилирование — это метод изменения свойств лекарственных препаратов белковой структуры, состоящий в модификации физико-химических свойств молекулы путем присоединения цепи полиэтиленгликоля (ПЭГ). Молекулы ПЭГ — это водорастворимые полимеры окиси этилена с двумя терминальными гидроксильными группами. Каждая молекула ПЭГ связывает две молекулы воды, что увеличивает общий молекулярный вес лекарственного препарата. Таким образом, вокруг модифицированной молекулы формируется «водный экран», который, с одной стороны, значительно повышает растворимость и биодоступность препарата, с другой — защищает молекулу от других белков. Кроме того, увеличение гидродинамического радиуса молекулы приводит к улучшению фармакокинетики, снижению колебаний концентрации белка в крови, снижению рецептор- и антитело-опосредованного клиренса и протеолиза [5—9].
Одним из наиболее значимых преимуществ пегилирования является удлинение периода полувыведения препарата, что приводит к пролонгированному действию при однократном дозировании, сокращая таким образом частоту введения препарата. Кроме того, пегилирование позволяет потенциально снизить антигенность и иммуногенность белка, поскольку ПЭГ способен блокировать распознавание антигенных эпитопов в молекуле ИФН-β со стороны иммунной системы, что напрямую может быть связано с выработкой НАТ к ИФН-β [10]. Важно, что пегилированные белки являются безопасными и не вызывают дополнительной токсичности (в сравнении с непегилированными белками) [11, 12].
2. Результаты клинических исследований применения ПЭГ-ИФН-β
Клиническую эффективность ПЭГ-ИФН-β оценивали в крупном 2-летнем исследовании III фазы ADVANCE (1512 пациентов), и были получены доказательства 1-го класса позитивного влияния препарата на частоту обострений и прогрессирование инвалидизации при ремиттирующем РС [16]. Анализ долгосрочной безопасности и эффективности ПЭГ-ИФН-β проводили в расширении ADVANCE — исследовании ATTAIN (1076 пациентов) с максимальным сроком наблюдения пациентов в течение 6 лет [17]. В исследовании IIIb фазы ALLOW (194 пациентов) получены данные по безопасности переключения на ПЭГ-ИФН-β с других препаратов высокодозных ИФН-β [18]. Проведено также непрямое сравнение эффективности и безопасности ПЭГ-ИФН-β с другими инъекционными препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) на основании метаанализа клинических исследований [19].
В исследование ADVANCE включали пациентов с ремиттирующим РС в возрасте 18—65 лет с уровнем EDSS 0—5 баллов и по меньшей мере двумя обострениями в течение предыдущих 3 лет при условии, что одно из них зарегистрировано в течение предыдущих 12 мес. Пациентов, получавших интерфероны ранее в течение более 4 нед или в течение предыдущих 6 мес, и пациентов с прогрессирующим РС в исследование не включали. Рандомизацию проводили в соотношении 1:1:1 в группы: ПЭГ-ИФН-β 125 мг каждые 2 нед; ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед; плацебо каждые 2 нед в течение 1 года. В группе ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед в интервалах между инъекциями препарата вводили плацебо для сохранения 2-недельного режима инъекций в целях заслепления. Через 1 год пациенты из группы плацебо были рандомизированы в группы ПЭГ-ИФН-β каждые 2 или 4 нед. В результате на 2-м году исследования были получены 4 группы: получающие ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед или каждые 4 нед с самого начала исследования и аналогичные группы, но получающие ПЭГ-ИФН-β после приема плацебо в течение 1 года.
Первичными конечными точками исследования были частота обострений в год. Вторичные и третичные точки включали исследования неврологического дефицита по шкалам Expanded Disability Status Scale (EDSS) и Functional System Scalesa (FSS), шкале Multiple Sclerosis Functional Components (MSFC) и опроснику качества жизни. Также пациентам проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) в начале исследования и через 24, 48 и 96 нед и на основании клинических и МРТ-критериев оценивали показатель NEDA (Now Evidence of Disease Activity). Основные результаты исследования ADVANCE представлены в таблице. 
Динамика клинических и МРТ-показателей на фоне терапии ПЭГ-ИФН-β, по данным исследования ADVANCE Примечание. 1 — отрицательная биномиальная регрессионная модель с поправкой на базовый уровень EDSS ( 4), базовую частоту обострений, возраст ( 40); 2 — модель пропорциональных рисков Кокса с поправкой на базовый уровень EDSS ( 4), возраст ( 40), базовую частоту обострений и базовый уровень Gd±очагов (присутствуют или отсутствуют); 3 — модель пропорциональных рисков Кокса с поправкой на базовый уровень EDSS ( 4) и возраст ( 40); 4 — отрицательная биномиальная регрессионная модель с поправкой на базовый уровень новых или увеличивающихся Т2-очагов; 5 — процентное снижение на основе группового среднего и р-значения на основе множественной логит-регрессии с поправкой на базовое число Gd±очагов.
В результате проведенного лечения в первый год терапии отмечено уменьшение частоты обострений по сравнению с плацебо на 36%, что выше, чем у других препаратов высокодозных ИФН-β. При этом в первый год терапии отмечено достоверное замедление прогрессирования инвалидности по шкалам EDSS и MSFС. Эта положительная динамика отражалась в позитивных изменениях данных МРТ (при сравнении с плацебо) в виде уменьшения показателей активности и выраженности очагового поражения мозга (см. таблицу).
На второй год терапии все пациенты получали ПЭГ-ИФН-β. У тех пациентов, которые переведены на препарат с плацебо, на фоне терапии через 1 год также отмечена сходная позитивная динамика. Тем не менее через 2 года показатели среднегодовой частоты обострений и уровень прогрессирования EDSS были ниже у пациентов, которые сразу 2 года получали ПЭГ-ИФН-β, по сравнению с теми, кто был переведен с плацебо на препарат (т.е. только 1 год терапии). Это указывает на необходимость раннего начала терапии ПИТРС для последующего прогноза РС.
Таким образом, в исследовании ADVANCE были продемонстрированы достоверные позитивные результаты терапии ПЭГ-ИФН-β 125 мг каждые 2 нед по ключевым клиническим и МРТ-показателям эффективности в сравнении как с группами с отсроченным началом лечения, так и с группой пациентов, получавших ПЭГ-ИФН-β 125 мг каждые 4 нед. При этом показана высокая приверженность пациентов лечению, так как число пациентов, отказавшихся от участия в исследовании из-за нежелательных явлений, составляло всего около 6% в каждой из исследуемых групп. Исследование ATTAIN изначально проводили как заслепленное по частоте введения ПЭГ-ИФН-β (каждые 2 или 4 нед) продолжение исследования ADVANCE [17]. Однако, учитывая результаты ADVANCE, продемонстрировавшие более высокую эффективность введения ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед, все пациенты, получавшие ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед, были переведены на 2-недельную схему приема. При этом предыдущая схема лечения оставалась заслепленной. Исследование было завершено после того, как закончился 96-недельный срок наблюдения последнего пациента. К этому времени некоторые пациенты уже получали препарат на протяжении около 6 лет. В группе ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед в сравнении с инъекциями ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед отмечено значимое снижение среднегодовой частоты обострений в течение 6 лет наблюдения (0,188 и 0,263 соответственно, p=0,0052) и доли пациентов с обострением в течение 5 лет (36 и 49% соответственно, p=0,0018). Также отмечено меньшее количество новых Т1-, новых или увеличивающихся Т2-очагов и Gd±очагов по данным МРТ в соответствующих группах в течение 4 лет. Уровень иммуногенности ПЭГ-ИФН-β в исследовании ATTAIN, как и в исследовании ADVANCE, оставался низким. Общая клиническая эффективность лечения ПЭГ-ИФН-β в исследованиях ADVANCE и ATTAIN соответствовала уровню других препаратов ИФН-β при ремиттирующем РС [17].
Так как прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ПЭГ-ИФН-β с другими инъекционными ПИТРС (ИФН-β-1а 30, 44 и 22 мкг, ИФН-β-1b и глатирамера ацетат) не проводилось, был осуществлен сетевой метаанализ данных клинических исследований [19]. Выявлен количественный тренд в пользу ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед в сравнении с другими ИФН-β в отношении среднегодовой частоты обострений с 3- и 6-месячным подтвержденным прогрессированием заболевания (по показателю стойкого нарастания EDSS в течение 6 мес ПЭГ-ИФН-β достоверно отличался от ИФН-β-1а 30 мкг). Профиль безопасности и переносимости ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед соответствовал другим инъекционным ПИТРС.
Более высокая эффективность ПЭГ-ИФН-β по сравнению с другими высокодозными ИФН-β может быть связана с тем, что при использовании ПЭГ-ИФН-β у менее 1% от числа пролеченных выявлялись НАТ (как и в группе плацебо). В исследованиях высокодозных ИФН-β частота НАТ варьировала от 10 до 60% по разным тест-системам, что во многих случаях приводило к снижению эффективности лечения [3]. Таким образом, в данном случае снижается вероятность негативного влияния НАТ на эффективность лечения.
3. Безопасность и переносимость терапии ПЭГ-ИФН-β
Одним из существенных факторов, влияющих на эффективность терапии, является приверженность пациента предложенной схеме терапии [20]. При этом приверженным считается пациент, принимающий 80—120% доз терапии в течение 1 мес или другого интервала времени, т. е. при приеме указанного числа доз препарата можно говорить о потенциальной воспроизводимости в реальной практике результатов, полученных в ходе клинических исследований данного препарата [21]. Длительные пропуски инъекций и приема пероральных препаратов терапии РС приводят к более высокой частоте обострений и госпитализаций и таким образом существенно снижают как клинические, так и фармакоэкономические эффекты проводимой терапии [22].
Стоит отметить, что способ приема препарата незначительно влияет на приверженность. Так, исследование реальной клинической практики применения пероральных препаратов для терапии РС показало сходную приверженность с инъекционными препаратами первой линии [23]. Потенциальную роль в улучшении приверженности может играть более редкое введение препарата [24].
Приверженность терапии при хронических заболеваниях также существенно связана с профилем безопасности и переносимости препарата, и в частности с выраженностью несерьезных нежелательных побочных реакций, которые не приводят к угрозе жизни и здоровью, но существенно снижают качество жизни пациента [25]. Более низкая частота инъекций при использовании ПЭГ-ИФН-β потенциально может улучшить приверженность пациента даже при равной частоте и выраженности нежелательных реакций с обычными формами ИФН-β [26]. В случае отказа пациента от терапии ИФН-β по причине плохой переносимости при наличии клинической эффективности ему может быть рекомендован переход на пегилированную форму как опцию для продолжения эффективной терапии.
В исследовании ADVANCE общая частота нежелательных явлений (НЯ) составляла около 94% для каждой из групп [16]. Наиболее частыми НЯ были покраснение в местах инъекций, гриппоподобный синдром и головная боль. Большинство Н.Я. были легкими или умеренными. Частота тяжелых НЯ не различалась между группами, получавшими ПЭГ-ИФН-β (21% при получении инъекций каждые 2 нед и 20% — каждые 4 нед). Общая частота НЯ, частота наиболее частых НЯ и тяжесть НЯ не различались в 1-й и 2-й годы. Было зарегистрировано 9 смертельных случаев: 4 в 1-й год (2 случая в группе плацебо и по 1 в каждой группе ПЭГ-ИФН-β) и 5 во 2-й год (3 случая в группе ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед и 2 в группе ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед после плацебо). Независимая комиссия сделала вывод о низкой вероятности связи этих случаев с лекарством и об отсутствии влияния их на профиль безопасности ПЭГ-ИФН-β. Частота обнаружения связывающих антител составляла 8% в группах ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед и 6% в группах инъекций каждые 4 нед; НАТ — 1 и
Патогенетическая терапия рассеянного склероза
Рассеянный склероз (РС) — хроническое, аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся воспалением белого вещества ЦНС, демиелинизацией и разрушением аксонов, являющееся наиболее частой причиной неврологи
Рассеянный склероз (РС) — хроническое, аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся воспалением белого вещества ЦНС, демиелинизацией и разрушением аксонов, являющееся наиболее частой причиной неврологической инвалидизации среди лиц молодого возраста.
Средний возраст больных РС составляет 30 лет. Основной пик заболеваемости РС приходится на возраст 20–40 лет. Заболеваемость в возрасте до 16 лет составляет 2,7% случаев. РС встречается редко у пациентов старше 60 лет. Женщины болеют РС в два раза чаще. Частота встречаемости РС существенно варьирует по всему миру. Так, число случаев РС увеличивается по мере отдаленности от экватора, наиболее часто заболевание встречается в Северной Европе, Южной Австралии и центральной части Северной Америки. Считается, что в мире насчитывается около 2 млн больных, в том числе в России — примерно 150 000.
В последние годы достигнуты существенные успехи в понимании патогенеза и разработке новых патогенетических методов лечения РС. Общепринятой является теория о мультифакториальной этиологии РС, основанная на взаимодействии факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена и географических факторов) и наследственной предрасположенности.
На настоящий момент концепция патогенеза РС включает выделение начальной воспалительной фазы, сопровождающейся фазой демиелинизации, а затем фазой нейродегенерации [5; 7]. Инициация иммунопатологических механизмов, а именно активация анэргичных, неактивных СD4+ Т-клеток происходит вне ЦНС при взаимодействии соответствующего рецептора Т-клетки и аутоантигена, связанного с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на антиген-презентирующих дендритных клетках, что способствует пролиферации Т-клеток. Субпопуляциям Т-клеток с их различной функциональной дифференцировкой и регуляторными взаимодействиями отводится важная роль в иммунопатогенезе РС. После антиген-презентирования происходит дифференциация Т-лимфоцитов в эффекторные клетки двух видов — Т-хелперы 1 и 2 типа, секретирующие про- и противовоспалительные цитокины соответственно. Тип Т-хелперов определяется влиянием антигена, ко-стимуляции, а также цитокиновым профилем в окружающей среде [5]. Секреция провоспалительных цитокинов способствует активации других иммунных клеток — В-лифоцитов, макрофагов и других Т-клеток, что усиливает иммунный ответ [1; 7]. Кроме этого, цитокины данного профиля индуцируют экспрессию молекул адгезии.
Помимо активации, дифференцировки и пролиферации Т-клеток, важное значение имеет и нарушение баланса различных субпопуляций Т-клеток. Недавно была определена роль CD4+CD25+FoxP3 регуляторных T-клеток. Проведенные исследования говорят в пользу дисрегуляции регуляторных Т-клеток, играющей важную роль в патогенезе РС. Эти клетки участвуют в поддержании иммунологической толерантности и обладают способностью подавлять антигенспецифическую пролиферацию и эффекторные функции аутореактивных лимфоцитов. Для пациентов с РС характерно снижение общего количества и гипофункция регуляторных Т-клеток. Также получены данные, свидетельствующие о различной функции и экспрессии CD4+CD25+FoxP3 Т-клетками в зависимости от варианта течения РС (ремитирующего и вторично-прогредиентного).
Проникновение активированных СD4+ Т-клеток через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС осуществляется при участии хемокинов, молекул адгезии, протеаз и происходит в несколько этапов [7]. На начальных этапах большее значение имеют хемокины, тогда как в дальнейшем взаимодействие различных типов молекул адгезии, экспрессирующихся как на поверхности Т-лимфоцитов, так и на эндотелиальных клетках, способствует миграции клеток через ГЭБ при участии матриксных металлопротеиназ [5].
В ЦНС происходит реактивация Т-клеток антиген-презентирующими клетками, в качестве которых выступают макрофаги и микроглия. Проникшие в ЦНС аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-гамма, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), лимфотоксин и др.), что еще в большей степени индуцирует и поддерживает воспалительные реакции и усиливает нарушения проницаемости ГЭБ. Активация иммунных реакций, включая макрофаги, В-лимфоциты с продукцией антител, приводит к разрушению миелиновой оболочки. Фагоцитоз поврежденных участков миелина макрофагами осуществляется при участии цитотоксических медиаторов, таких как ФНО-альфа, активных форм кислорода, метаболитов оксида азота.
Иммуновоспалительные изменения и демиелинизирующее поражение сопровождаются нейродегенеративным повреждением с гибелью аксонов, которое наблюдается уже на ранних стадиях заболевания и играет ключевую роль в прогрессировании РС и развитии необратимой инвалидизации пациентов [5; 8]. В качестве вероятной причины непосредственной деструкции аксонов при РС рассматривается экспрессия на них молекулы I класса главного комплекса гистосовместимости, что делает их уязвимыми к цитотоксическому влиянию CD8+ Т-лимфоцитов [1]. Повреждение аксонов может быть связано с воспалительными реакциями, а именно увеличением внеклеточного давления при отеке; эксайтотоксическим повреждением в результате воздействия возбуждающей аминокислоты глутамата; дегенеративными изменениями при воздействии оксида азота. Однако аксональное повреждение возможно и за счет нарушений трофической поддержки, в том числе при изменении экспрессии трофических факторов, а также при хроническом демиелинизирующем процессе за счет нарушения трофического влияния олигодендроглиоцитов и миелин-аксональных взаимодействий [6; 8].
В формировании неврологического дефицита при РС большое внимание уделяется балансу между деструктивными и репаративными процессами [3]. В качестве механизмов регресса клинических симптомов рассматриваются уменьшение выраженности острых воспалительных реакций, ремиелинизация и улучшение проведения за счет перераспределения натриевых каналов в демиелинизированных аксонах. Еще одним фактором, обуславливающим восстановление тех или иных функций при необратимом повреждении миелина и аксонов при РС, считается кортикальная реорганизация [2; 5]. Таким образом, такой известный феномен, как пластичность мозга, обусловленный несколькими субстратами (включая увеличение аксональной экспрессии натриевых каналов, синаптические изменения, рекрутмент параллельных проводящих путей или «латентных» связей, реорганизацию отдаленных областей, как, например, субкортикальных ядер, проецирующихся на кору), может иметь адаптивное значение в ограничении функциональных проявлений аксонального повреждения при РС [1; 5].
Приведенные представления определяют подходы к патогенетическому лечению РС, которые состоят из двух основных направлений: 1) лечение обострений и периодов резкого нарастания активности заболевания, 2) предупреждение обострений и прогрессирования инвалидности.
Данные изучения естественного течения РС и результаты клинических испытаний показали, что чем раньше начнется адекватное лечение, чем реже и мягче проходят обострения РС, тем меньше в последующем выражены атрофические процессы, определяющие стойкие неврологические нарушения, т. е. тяжесть заболевания.
Современная оценка эффективности методов лечения РС основана на обязательном использовании ряда критериев, объективизирующих изменения в клиническом состоянии больных по трем направлениям:
Для купирования тяжелых обострений РС может использоваться плазмаферез (2–3 сеанса). Высокая эффективность его применения показана и в сочетании с внутривенным введением метилпреднизолона, после каждой манипуляции, по 500–1000 мг.
В ряде случаев для снижения частоты и выраженности обострений, замедления частоты и выраженности инвалидизации используется внутривенное введение иммуноглобулина G. Предполагается несколько возможных механизмов его влияния: связывание и активация патогенных антител к иммуноглобулинам; блокада Fc-рецептора на мононуклеарных фагоцитах, модулирование эндогенной продукции иммуноглобулинов, ослабление комплемент-опосредованных эффектов; нейтрализация молекул, вовлеченных в воспалительные реакции; индукция противовоспалительных цитокинов и апоптоза [7]. Однако в настоящее время отсутствие больших контролируемых клинических исследований, ограниченность данных МРТ, отсутствие четко установленной схемы введения при высокой стоимости препарата являются основными проблемами в применении иммуноглобулина при РС.
В настоящее время основным направлением патогенетической превентивной терапии РС является применение препаратов, изменяющих течение РС, к которым относятся иммуномодуляторы и иммуносупрессоры.
Иммуномодулирующие средства являются первой линией этой терапии при РС и включают: интерфероны-бета — Бетаферон (интерферон бета-1b), Ребиф (интерферон бета-1а) для подкожного введения и Авонекс (интерферон бета-1а) для внутримышечного введения, а также глатирамера ацетат (Копаксон-Тева).
Все три препарата на основе интерферона бета получают с помощью генно-инженерных методов с использованием рекомбинантной ДНК. Копаксон-Тева является синтетическим аналогом одной из иммуномодулирующих зон миелина человека.
Для лечения ремитирующего РС показаны все три препарата интерферона бета. Бетаферон применяется в дозе 250 мкг (8 ММЕ) подкожно через день. Следует отметить, что, в отличие от Ребифа и Авонекса, Бетаферон вырабатывается Escherichia coli и отличается от природной молекулы. Ребиф — единственный препарат с двумя зарегистрированными дозами (22 мкг и 44 мкг). Рекомендованная доза Ребиф составляет 44 мкг подкожно три раза в неделю. Ребиф в дозе 22 мкг рекомендуется пациентам, которые не переносят более высокую дозу, для титрования дозы в течение первого месяца терапии и у пациентов в возрасте от 12–18 лет для терапии ювенильного РС. Авонекс вводится внутримышечно 1 раз в неделю в дозе 30 мкг (6 ММЕ). Для лечения вторично-прогредиентного РС применяются только два препарата — Бетаферон и Ребиф в дозе 44 мкг. Глатирамера ацетат показан для лечения только пациентов с ремитирующим течением РС и вводится подкожно ежедневно в дозе 20 мг.
Результаты рандомизированных клинических испытаний с выполнением всех современных требований доказательной медицины показали, что регулярное проведение лечения указанными иммуномодулирующими препаратами больных с ремитирующим РС безопасно, позволяет достоверно уменьшить частоту и тяжесть обострений (в среднем на 25–33% по сравнению с плацебо), а также достоверно замедлить темпы прогрессирования инвалидности. Позитивный эффект стабилен на протяжении по крайней мере 5–10 лет наблюдения, особенно при раннем начале лечения. Сходные результаты получены при использовании Бетаферона у больных с вторично-прогрессирующим РС. Для лечения пациентов с клинически изолированным синдромом доказана эффективность двух препаратов — Авонекса и Бетаферона в плане замедления сроков формирования достоверного РС.
Указанные препараты имеют разные механизмы действия. Так, терапевтические эффекты интерферонов бета связаны с влиянием на презентирование антигенов и угнетением пролиферации и активации воспалительных клеток; угнетением продукции провоспалительных цитокинов и изменением цитокинового профиля в сторону противовоспалительного фенотипа; а также уменьшением поступления лейкоцитов в ЦНС через гематоэнцефалический барьер за счет влияния на молекулы адгезии, хемокины и матриксные металлопротеиназы, что ведет к уменьшению поражения нейронов. Кроме этого, интерферон бета индуцирует синтез фактора роста нервов астроцитами и усиливает секрецию нейротрофина эндотелиальными клетками при их взаимодействии с Т-лимфоцитами [4].
В свою очередь, к препаратам, модулирующим течение РС, относится глатирамера ацетат, который обладает несколькими механизмами действия: конкурентное с основным белком миелина связывание с молекулой ІІ класса главного комплекса гистосовместимости, участвующей в презентировании антигенов, а также активация Th2-фенотипа CD4+ Т-клеток, пересекающих гематоэнцефалический барьер и секретирующих противовоспалительные цитокины (интерлейкины-4, интерлейкин-10, интерлейкин-13, трансформирующий фактор роста-бета), что приводит к угнетению аутоиммунного ответа на множественные антигены миелина [7]. Кроме того, показано, что глатирамер ацетат-специфичные Т-клетки экспрессируют нейротрофический фактор мозгового происхождения и трансформирующий фактор роста-бета.
Помимо эффективности, не меньшее значение имеет и безопасность назначения лекарственных средств. Из побочных эффектов при лечении интерферонами встречаются гриппоподобные (лихорадка, головные, мышечные и суставные боли), местные (гиперемия, болезненность), сердечно-сосудистые (гипотензия, тахикардия и аритмии) и гематологические (лейкопения, тромбоцитопения) реакции, а также неврологические симптомы (нарастание выраженности спастичности, реже — усугубление другой неврологической симптоматики на фоне гриппоподобных явлений). Нечастым, но серьезным побочным эффектом является депрессия с суицидальными мыслями. Однако в настоящее время предполагается, что лечение интерферонами бета не повышает риск развития депрессивных нарушений, а может индуцировать или обострять существовавшие ранее психические симптомы.
К наиболее частым побочным эффектам глатирамера ацетата относят местные реакции, однако возможно развитие и общих системных реакций, включающих вазодилятацию, боли в груди, одышку, учащенное сердцебиение, состояние тревоги.
К препаратам второй линии, изменяющим течение РС, относятся лекарственные средства с иммуносупрессивным действием: натализумаб (Тисабри); неселективные препараты — митоксантрон (Новантрон), алемтузумаб; селективные препараты — ритуксимаб, кладрибин. Эти средства показаны при значительном ухудшении течения ремитирующего и вторично-прогредиентного РС, при условии неэффективности препаратов интерферона бета или глатирамера ацетата.
В России зарегистрирован лишь митоксантрон. В связи с этим в нашей стране используется только данный препарат. Митоксантрон обладает иммуносупрессивным эффектом на Т- и В-лимфоциты, снижает продукцию провоспалительных цитокинов, а также, как показано in vitro, индуцирует апоптоз антиген-презентирующих клеток и дезактивирующий макрофаги. Механизм действия митоксантрона заключается в том, что он вызывает повреждение ДНК, а также нарушает репарацию ДНК путем подавления топоизомеразы-ІІ. Предполагается несколько схем применения препарата — по 12 мг/м2 внутривенно каждые 3 или 6 месяцев, лучше также в сочетании с метилпреднизолоном. Для лечения пациентов со злокачественным течением заболевания целесообразно ежемесячное введение митоксантрона внутривенно капельно с премедикацией 1 г метилпреднизолона внутривенно капельно на протяжении 6 месяцев. Суммарная доза не должна превышать 100 мг/м2. Назначение митоксантрона как у мужчин, так и у женщин требует особой осторожности ввиду возможности развития кумулятивной кардиотоксичности, угнетения кроветворения и гонадной дисфункции. В связи с этим продолжительность курсового лечения составляет не более двух лет и включает не более 8 инфузий, обязательно под контролем ЭХО-кардиографии.
Одним из активно разрабатываемых новых направлений в терапии РС является использование моноклональных антител, направленных на специфические антигены. Так, антитела к молекулам адгезии могут ингибировать один из основных этапов патогенеза РС — взаимодействие с эндотелиальными клетками и миграцию лимфоцитов через ГЭБ. Одним из таких препаратов, прошедших клинические испытания при РС, является натализумаб, связывающийся с альфа4-субъединицей альфа4бета1- и альфа4бета7-интегрина [10]. Натализумаб показан в качестве монотерапии для лечения пациентов с ремитирующим РС, у которых на фоне предшествующей терапии интерфероном бета наблюдалось хотя бы одно обострение, или пациентов с быстро прогрессирующим тяжелым ремитирующим течением, у которых наблюдалось не менее двух обострений за предшествующий год и выявлена отрицательная динамика на МРТ (новые очаги, накапливающие контрастное вещество, или увеличение общего объема очагового поражения мозга по количеству Т2-очагов). Препарат вводится каждые 4 недели внутривенно капельно в течение 1 часа в дозе 300 мг. Курсовое лечение, как правило, рассчитано на 2 года. Однако при этом необходимо учитывать повышенный риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и возможное повышение риска других оппортунистических инфекций [4].
В настоящее время изучаются различные препараты для перорального приема, включая иммуносупрессивные агенты кладрибин и лаквинимод. Также выявлено угнетение активированных лимфоцитов под влиянием финголимода, показана иммуномодуляторная и иммуносупрессивная активность диметилфумарата. Данные препараты продемонстрировали эффективность при РС, по меньшей мере, по нейровизуализационным данным [5]. В том числе изучается возможность назначения при РС статинов, которые помимо гиполипидемического действия обладают и иммуномодуляторной активностью [6; 9].
Поскольку ведущим механизмом нарастающей инвалидизации пациентов с первично-прогрессирующим течением РС принято считать преобладающие дегенеративные изменения в нервной ткани, все вышеуказанные препараты оказались неэффективными в терапии первично-прогрессирующего РС. В настоящее время ведется разработка препаратов, обладающих нейропротективными свойствами.
Таким образом, существует большое количество терапевтических направлений при РС, большинство из которых, вероятнее всего, будут применяться в практике лечения в ближайшее время. При этом предпочтение будет отдано препаратам, направленным на конкретные патогенетические механизмы демиелинизирующего процесса при РС.
