Лечение бисфосфонатами гиперкальциемии
при раке молочной железы
Паранеопластическая гиперкальциемия – не такое уж редкое явление, частота ее при некоторых заболеваниях достигает 10-15%. Обычно она выявляется на поздней стадии опухоли, но иногда бывает первым симптомом заболевания. Это касается, как правило, гуморальной гиперкальциемии – одного из вариантов опухолевой, развивающейся вследствие секреции опухолью веществ – ПТГ-подобных пептидов, стимулирующих костную резорбцию. В качестве примера можно привести гуморальную гиперкальциемию при плоскоклеточном раке легкого или гипернефроме, когда для развития патологического состояния наличие метастазов в кости совсем не обязательно. Выделяемые опухолью вещества меняют метаболизм костной ткани, усиливая активность остебластов и остеокластов. Второй вариант паранеопластической гиперкальциемии – остеолитическая, возникающая вследствие разрушения опухолью костной ткани. При раке молочной железы гиперкальциемия имеет признаки обоих вариантов. Превалирует вариант остеолитической гиперкальциемии, когда опухолевые клетки не только сами разрушают кость, но и выделяют цитокины, простагландины группы Е, активирующие остеокласты и стимулирующие резорбцию кости вблизи метастазов. Клетки рака молочной железы также секретируют паратгормонподобные пептиды, что является признаком гуморальной гиперкальциемии.
Особая форма гиперкальцемии, так называемая «tumor flare hypercalcemia», возникает у 5-6% больных раком молочной железы в первые 6 недель приема тамоксифена или прогестинов. Такую индуцированную лекарством гиперкальциемию весьма успешно лечат бисфосфонатами без отмены эндокринных препаратов [44].
Гиперкальциемия может быть связана с передозировкой препаратов витамина D. Дефицит витамина D возникает при нарушении его всасывания при ряде неопухолевых заболеваний, недостаточной инсоляции с октября по март. Не секрет, что под действием рекламы многие больные раком молочной железы принимают препараты витамина D без каких-либо оснований. Такую гиперкальциемию лечат отменой препарата, бисфосфонаты здесь неуместны.
Симптомы гиперкальциемии появляются при кальции выше 3 ммоль/л, но это совсем не обязательно – между степенью гиперкальциемии и клиническими проявлениями нет четкой зависимости. Иногда высокий кальций крови бывает случайной находкой. Паранеопластическая гиперкальциемия может проявляться утомляемостью, депрессией, спутанностью сознания, отсутствием аппетита, тошнотой, рвотой, обратимым нарушением функции почечных канальцев, аритмией. Поэтому при подозрении на гиперкальциемию необходимо сразу же сделать анализ крови на кальций. Отсрочив это исследование и отправив пациентку домой на 1-2 суток, вы рискуете потерять ее. Тяжелая гиперкальциемия с уровнем кальция свыше 3,7 ммоль/л опасна развитием комы и остановкой сердца. Под маской удовлетворительного самочувствия при симптомах минимальной выраженности может скрываться отнюдь нелегкая гипекальциемия.
К большому сожалению, зная о клинических проявлениях гиперкальциемии и градации тяжести по содержанию кальция крови, мы забываем о том, что при патологических состояниях не следует брать за основу уровень общего кальция крови, состоящий из трех фракций: 40% его связано с белками, 10% – сверхионизированные ионы и половина – ионизированный. В организме здорового человека содержится 1-2 кг кальция, из них 98% – в составе костной ткани. Лишь 0,5% общего кальция кости свободно обменивается с кальцием внеклеточной жидкости. Постоянное изменение кальция связано с PH плазмы и состоянием кишечника и почек, контролируется минимум тремя гормонами. Только ионизированный кальций является величиной постоянной и меняется при болезнях костной ткани [4].
Норма сывороточного (общего) кальция 8,5-10,3 мг% или 4,2-5,2 мэкв/л или 2,2-2,6 ммоль/л; ионизированного – 4,2-5,2 мг% или 2,1-2,б мэкв/л или в среднем 1,2 ммоль/л; в системе СИ: общий 2,1-2,2 ммоль/л, ионизированный 1,05-1,3 ммоль/л [1]. При невозможности прямого измерения соотношение ионизированного и связанного кальция можно оценить по формуле [40]:
Связанный с белком кальций (%) = 0,8×Альбумин (г/л) + 0,2×Глобулин (г/л) + 3
В своем уже ставшим классическим постоянно обновляемом труде «Bisphosphonates in Bone Disease» Herbert Fleisch, проанализировав огромное количество литературы, делает вывод, что для лечения острой гиперкальцемии сложно отдать предпочтение какому-либо препарату – клодронату, памидронату или ибандронату, а при хронической гипер-кальцемии клодронат оральный и внутривенный памидронат одинаково эффективны [14].
Еще в 1994 г. Green J.R с соавторами показали, что активность незначительно различалась между клодронатом и паминдронатом, значительно повышалась in vitro на клетках мышей, in vivo на крысах эти различия усугублялись [15]. Проспективное исследование, проведенное с включением 8905 здоровых женщин с различной минеральной плотностью кости, показало, что вероятность развития метастазов в кости выше, чем выше минеральная плотность кости, тогда как при остеопорозе этот показатель ниже [39]. Казалось бы, что лизис кости при остеопорозе должен быть более благоприятен для возникновения на этом фоне метастазов, но получается как раз наоборот. И если у одного биологического типа, при кажущейся сходности механизма патологической резорбции и формирования кости, отмечаются такие различия, то при сравнении терапевтического эффекта лекарственного препарата у различных биологических типов эти различия многократно увеличиваются. Вот почему нельзя считать, что ибандронат у женщин будет эффективнее памидроната в 10-100 раз, а клодроната в 100-1000. В отличие от крыс сила ингибирования бисфосфонатами костной резорбции у человека в десятки раз ниже.
Рандомизированное исследование сравнительной эффективности рекомендованных доз ибандроната и памидроната при гиперкальциемии, проведенное в 19 центрах на 72 больных, стратифицированных по уровню исходного кальция и ежедневным мониторингом, дало следующие результаты. Среднее снижение исходного уровня кальция через 4 дня в группе ибандроната было выше, чем для всей когорты, получившей памидронат. Частота эффекта, продолжительность и время начала снижения кальция были одинаковы для обеих групп. Однако у 11 больных с исходным уровнем кальция 3,4-4,0 ммоль/л среднее снижение в группе ибандроната было выше в два с лишним раза, чем при использовании памидроната. Таким образом, преимущество ибандроната при опухоль-ассоциированной гиперкальциемии выявляется при исходном уровне кальция не ниже 3,5 ммоль/л. Следует отнести к преимуществам и возможность более быстрого введения ибандроната (30-минутная инфузия на 250 мл физиологического раствора), что не увеличивает по сравнению с 2-часовой процент негативных реакций [25].
В архивных данных фирмы Хоффманн-Ля Рош есть подтверждение того, что ибандронат более эффективен при остеолитической гиперкальциемии, чем гуморальной. При дозе препарата 2 мг эффект регистрировался у 63% и 57% соответственно. Ибандронат в дозе 4 мг был результативен у 84% против 68% при гуморальном варианте. При раке молочной железы могут быть оба варианта, но чаще – остеолитический [63].
На протяжении 20 лет роль клодроната для лечения опухоль-ассоциированной гиперкальциемии подробно изучалась. В большинстве работ показана высокая эффективность – до 90% [30]. Возможно использование как 5-дневных инфузий, так и однократное введение 1500 мг препарата [45], но не в тех ситуациях, когда требуется действительно скорая помощь, то есть при тяжелой гиперкальциемии. Найдется очень мало врачей, рискнувших ввести одномоментно пятидневную дозу препарата в 1500 мг, – не из-за боязни токсических реакций, а из-за перспективы последующего разбирательства с администрацией учреждения, приверженной традиционным подходам. Поэтому лучше клодронат применять при легкой или средней степени гиперкальциемии, «мягко» снижая кальций на протяжении 5 суток.
Золедронат, по сравнению с памидронатом, эффективнее нормализовал концентрацию кальция в сыворотке: 32% дня против 18% [22]. Эффект золедроната в два раза продолжительнее. Импонирует и несомненная простота инфузии зометы. Но это не сулит экономии, поскольку стоимость зометы значительно выше аредии.
Думаю, следует согласиться с доктором Fleisch и на практике использовать для лечения гиперкальциемии любой из 4 препаратов. Ограничения на лечение накладываются только спектром токсических реакций, о которых будет сказано ниже.
В амбулаторной практике нечасто регистрируется тяжелая гиперкальциемия, таких больных необходимо госпитализировать из-за возможности развития комы. Ведь лечение гиперкальциемии не может ограничиться только введением бисфосфонатов, необходимо восстановить ОЦК, форсировать диурез и при этом восполнить потери натрия. Легкую гиперкальциемию вполне можно купировать и в амбулаторных условиях, надо только быть уверенным, что это действительно легкая степень.
Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.
Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Кальций при онкологии можно или нет
Повышенный уровень кальция в плазме часто сопровождает рак. В госпитале к самым общим зловредным причинам гиперкальциемии относится рак бронхов, молочной железы и почек вместе с множественной миеломой. Угрожающая жизни гиперкальциемия обычно возникает из-за рака. Небольшие отклонения в концентрации кальция в плазме (до 2,8 ммоль/л) обычно не ассоциируются с какими-либо симптомами.
Как только концентрация кальция в плазме увеличивается, у пациентов появляются потеря аппетита, тошнота, абдоминальная боль, запор и усталость. Могут возникнуть мышечная слабость, полиурия и полидипсия. Иногда с увеличивающейся гиперкальциемией происходит серьезная дегидратация, потеря сознания и в конечном итоге кома.
Костные метастазы — наиболее частые причины гиперкальциемии при раке. Большинство пациентов с серьезной гиперкальциемией имеют метастазы, доказуемые при радиографии или при сканировании кости. Аспирация костного мозга может показать наличие опухоли.
Даже если метастазы не обнаруживаются при анализе, они обычно быстро становятся видимыми. Метастазы в кости стимулируют активность остеобластов локальным выделением белка, родственного паратиреоидному гормону (РТНгР).
К маркерам костной резорбции относятся трансформирующий ростовой фактор (TGF-a, TGF-P), эпидермальный ростовой фактор и IL-1 (а- и b-формы). Эти факторы действуют не только локально, вызывая костную резорбцию, но также могут в случае рака груди вызывать дальнейшее высвобождение РТНгР из опухолевых клеток.
Кроме прямого лизиса кости метастазами рак может вызывать гиперкальциемию удаленно, гуморальными механизмами — синдром гуморальной паранеопластической гиперкальциемии (ННМ). Синдром происходит в основном из-за циркуляции РТНгР, высвобождающегося из клеток опухоли, но другие цитокины тоже могут частично влиять, особенно при лимфоме и миеломе. Этот белок обладает близкой гомологией с РТН в первых 13 аминокислотах, но различается в остальных.
Скорее всего, альтернативные сплайс-варианты mRNA приводят к двум или более различным белкам. В большей части сквамозных карцином экспрессируется этот белок (есть у пациента гиперкальциемия или нет). С увеличением костной реабсорбции кальция его метаболические эффекты схожи с РТН.
Гиперкальциемия при раке может быть медицинским неотложным состоянием, особенно у пожилых и у пациентов с ми-еломой. Возросший уровень кальция в плазме может сопровождаться уремией, которая из-за потери воды и солей в результате действия кальция на дистальные почечные канальцы приводит к отсутствию реакции на антидиуретический гормон. Гиперкальциемию может также сопровождать гипокалиемия, развивающаяся частично из-за почечной потери калия.
У пожилых пациентов и пациентов с ухудшенной почечной функцией, не способных сопротивляться эффектам возросшей концентрации кальция в плазме, может быстро развиться угрожающая жизни почечная недостаточность. Такая ситуация особенно характерна при миеломе, поскольку присутствуют другие причины почечной недостаточности.
При серьезной гиперкациемии начальным лечением назначается замещение солей и воды с использованием изотонического раствора соли. В первые 24 ч потребуется 4—8 л. Этого бывает достаточно для снижения уровня кальция до нормального. За пожилыми пациентами надо внимательно следить, чтобы не перегрузить их жидкостями.
Если концентрация кальция в плазме не начинает спадать в течение 24 ч, дается перорально преднизолон (30-60 мг/день) или внутривенно гидрокортизон (50-100 мг каждые 6 ч), которые часто снижают кальций, но не у всех пациентов. Фруземид вызывает кальциурию, он должен приниматься осторожно с заменой объема во избежание дальнейшей потери воды и солей.
Бисфосфонаты уменьшают концентрацию кальция в сыворотке ингибированием костной резорбции и эффективны против гиперкальциемии, вызванной метастазами или PTHrp. Памидронат эффективен у 90% пациентов. Довольно часто его дают каждые два часа инфузионно в дозе 60-90 мг. Прием можно повторять каждые 2-3 недели. Бисфосфонаты вызывают жар и раздражение кожи, предпочтительно использовать их после регидратации, так как может произойти временное ухудшение работы почек.
Этидронат выглядит довольно менее эффективным — он обычно дается в виде трех вливаний по 7,5 мг/кг. Клодронат в дозе пяти вливаний по 300 мг ежедневно возвращает кальций к нормальному уровню в 90% случаев. Можно принимать клодронат перорально (1600 мг/день), но он вызывает желудочно-кишечные расстройства.
Митрамицин практически повсеместно был заменен бисфосфонатами. Обычная доза составляет 15-25 мг/день, разовая инфузия как правило вызывает падение кальция в плазме после 24-48 ч. Случается, что необходимо использовать митрамицин два или три последующих дня. Это приводит к риску развития тромбоцитопении.
Внутривенная или пероральная фосфатная терапия нечасто бывает необходима для контроля уровня кальция в плазме, но фосфатные вливания (обычно при уровне кальция в сыворотке 4 ммоль/л и больше) могут быть полезны для пациентов с камнями в почках.
Кальцитонин вызывает более быстрое падение уровня кальция в плазме, но его эффект непостоянный и использование ограничено пациентами с серьезной острой гиперкальциемией. Обычная доза составляет 2-4 МЕ/кг лососевого кальцитонина подкожно каждые 12 ч, или 1-2 МЕ/кг внутривенными вливаниями каждые 6 ч.
Хотя обычно не сложно установить диагноз того, что вызывает паранеопластическую гиперкальциемию, диагностические проблемы могут произойти, когда гиперпаратироидизм является альтернативным диагнозом у раковых больных, не обладающих признаками диссеминации рака.
Супрессивный тест с дексаметазоном не уменьшит уровня кальция в плазме при гиперпаратироидизме, но 75% раковых больных показывают его падение после 10 дней приема гидрокортизона. Если все еще имеются серьезные сомнения, следует помнить, повышение паратгормона в плазме найдено у 80% больных с первичным гиперпаратироидизмом, но не у пациентов с раком.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Кальций при онкологии можно или нет
хирург-онколог, маммолог, кандидат медицинских наук
Ленинградская область, Всеволожский район, пос.Кузьмоловский, Заозерная ул., 2
Врач в третьем поколении. Закончил в 1998 году с отличием Санкт-Петербургскую государственную медицинскую академию им. И.И. Мечникова, после чего сразу же поступил в клиническую ординатуру по хирургии этой же академии. Во время обучения в клинической ординатуре, которую с отличием закончил в 2000 году, получил специализацию по онкологии (1999). Начиная с 1999 года, обучение проводилось на базе Ленинградского областного онкологического диспансера (отделение общей онкологии). С 2000 по 2004 год проходил обучение в аспирантуре и в 2004 году защитил кандидатскую диссертацию на тему «Хирургическое и адъювантное лечение ранних форм рака молочной железы». Имею действительные сертификаты по хирургии (2021) и онкологии (2018), реконструктивной и пластической хирургии (2019). Являюсь лучшим маммологом Санкт-Петербурга 2016 года по версии сайта НаПоправку, лучшим маммологом Санкт-Петербурга в 2020 и 2021 годах по версии Prodoctorov.Ru
Лечу рак молочной железы по федеральным квотам в Клинической больнице Российской академии наук, принимаю и лечу пациентов в клинике онкологических решений ЛУЧ
С 2004 года являюсь главным исследователем и координатором международных клинических исследований по раку молочной железы в Ленинградском областном клиническом онкологическом диспансере, клинике онкологических решений ЛУЧ.
Имею более 10 печатных работ, в том числе в центральной зарубежной печати.
Рабочий телефон +7921 945 33 18
Мобильный телефон +7 921 945 33 18
Телефон администратора +7 981 710 40 41
Питание и диета при раке
Диета при раке — правильная перемена рациона питания, благодаря чему возможно замедление развития онкологического процесса и укрепления организма в целом.
Главными задачами изменения питания больных раком считаются:
В заграничных клиниках пациенту уделяется особое внимание, которое включает среди прочего выбор правильной диеты, которая бы способствовала хорошему самочувствию и повышению сопротивляемости организма. При этом врачи внимательно следят за переменами в здоровье, и, если появляется необходимость, корректируют приемы пищи.
В Турции для лечения онкологических больных используется комплексный подход, поэтому специалисты составляют сбалансированную программу питания при раке. Это помогает поддерживать силы пациента, а также минимизировать побочные проявления радикальной терапии.
Диета для больных раком
Диета и питание при лечение рака невероятно важны. Сбалансированный и рациональный режим питания необходим независимо от того, какая стадия развития болезни у пациента.
Диета при раке способствует улучшению общего самочувствия, сохранению нормального веса тела, регенерации здоровых клеточных структур после применения химиотерапии и лучевого облучения, поддержанию баланса питательных веществ и их правильному обмену, а также препятствует появлению очагов инфекции и воспаления, истощению.
Питание при раке составляется с применением таких полезных продуктов:
Ученые выяснили, что диета и питание при лечении рака, которая содержит коричневые морские (также известна как японская ламинария) и сине-зеленые водоросли, способствует уменьшению размера опухоли.
Хорошее действие оказывают различные свежевыжатые соки и морсы.
Питание больных раком обязательно должно включать еду, в составе которой есть омега-3-жирные кислоты. Лучшим примером служат рыбий жир и морская рыба жирного типа. Также важные кислоты содержатся в льняном масле и семени.
Обязательно нужно поддерживать в кишечном тракте благоприятную микрофлору. Чтобы ее обеспечить, врачи рекомендуют включить в повседневный рацион оптимальное количество спаржи, чеснока, помидоров, лука, проросшей пшеницы. Если нужно вызвать слабительный эффект, то можно использовать чернослив. Черника способствует уменьшению гнилостных процессов и брожению, а также скоплению газов.
При раке врачи также рекомендуют включить в рацион такие продукты:
Материал подготовлен по согласованию с врачами клиники «Анадолу».
Кальций при онкологии можно или нет
Эндокринная респективная гормон-абляционная терапия уже стала незаменимой при лечении гормонозависимых опухолей (прежде всего, рака молочной железы и предстательной железы). Тем не менее, недостатком этого метода лечения является его негативное влияние на кости.
Постменопаузальная и ятрогенно индуцированная потеря плотности кости
Половые гормоны играют важную роль в метаболизме костей; до завершения роста, особенно в период полового созревания, они обеспечивают скачок роста, развитие характерной формы женских или мужских костей и формирование оптимального пика костной массы. У взрослых они поддерживают баланс активности остеобластов и остеокластов, тем самым поддерживая стабильную костную массу и здоровую структуру костей. При дефиците половых гормонов преобладает активность остеокластов, что приводит к потере костной массы и деградации структуры. Поэтому у женщин во время менопаузы наблюдается физиологическая потеря плотности костей, которая в течение первых нескольких лет может достигать до 2% в год. В позднем периоде менопаузы ежегодная потеря плотности костей составляет около 1%.
Следует запомнить:
При достаточном пике костной массы у здоровых женщин плотности костей хватает до конца жизни, и остеопороз не возникает.
Различные методики гормональной аблации и устранения костных дефектов
В зависимости от менопаузального статуса для гормональной аблации у пациенток с раком молочной железы применяются разные методики:
У женщин в период постменопаузы, когда прямая выработка эстрогена в яичниках является минимальной, оставшийся эстроген образуется в основном в результате преобразования надпочечниковых андрогенов в эстроген с помощью фермента ароматазы. За счет ингибирования ароматазы эти и без того низкие уровни эстрогена могут быть дополнительно снижены до практически неизмеримых уровней.
У женщин в период пременопаузы яичники являются основным источником эстрогенов. Таким образом, перманентное подавление выработки эстрогена может быть достигнуто хирургическим путем посредством овариэктомии или временно ограничено посредством приема агонистов ГнРГ, которые подавляют выработку эстрогенов в яичниках за счет гормонального механизма обратной связи. С другой стороны, терапия ингибиторами ароматазы (AI) менее эффективна, так как прямая выработка эстрогена яичниками не уменьшается.
Таблица 1:
Факторы риска развития остеопороза или возникновения остеопорозного перелома. Список не окончательный
Согласно: Рекомендации SVGO 2015.
Факторы риска развития остеопороза и остеопорозных переломов
Учтено в инструменте оценки риска перелома FRAX™
Остеопороз в семейном анамнезе
+ (рассматриваются только случаи перелома бедра)
Индекс массы тела 2
Никотин > 10 сигарет в день
+ (зависимость от дозы не учитывается)
Алкоголь > 30 г в день
+ (зависимость от дозы не учитывается)
Повышенный риск падения, частые падения
Ранее перенесенные переломы, обусловленные хрупкостью костей
Менопауза до 45 лет
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
+ (учитывается как вторичная операция)
Спондилоартропатии, особенно болезнь Бехтерева
Сахарный диабет 1 и 2 типа
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Хронические воспалительные заболевания кишечника
Хронические болезни печени
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Хронические болезни почек
Хроническая стероидная терапия (> 5 мг > 3 месяцев)
+ (зависимость от дозы не учитывается)
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) оказывают агонистическое или антагонистическое действие в зависимости от тканей (см. таблицу). В тканях молочной железы и в яичниках они являются антагонистами и, следовательно, снижают влияние эстрогена на ткани молочной железы и выработку эстрогена в яичниках. Однако они оказывают агонистическое влияние на остеологические рецепторы, поэтому оказывают защитное действие на кости у женщин в период постменопаузы. Тем не менее, у женщин в пременопаузе данного агонистического действия на кости недостаточно для того, чтобы компенсировать более низкий уровень эстрогена, поэтому здесь основное внимание уделяется влиянию на снижение плотности костей.
Потеря плотности костей во время эндокринной терапии значительно выше, чем физиологическое уменьшение плотности костей. В литературе в зависимости от источников, например, при ингибировании ароматазы потеря костной массы может варьироваться примерно от 3% у женщин в период постменопаузы до 7% у женщин в период пременопаузы.
В литературных источниках указано, что у женщин в пременопаузе потеря плотности костей поясничного отдела позвоночника при приеме Тамоксифена составляет от 1,5 до 1,9% в год, в то время как у женщин в постменопаузе было зарегистрировано даже увеличение плотности костей на 1,1%.
Ингибиторы ароматазы несомненно оказывают негативное влияние на кости, при этом речь идет не только о повышенной потере плотности костей, но и о повышенном риске переломов.
Вопрос о том, влияет ли увеличение плотности кости у женщин в период постменопаузы во время приема Тамоксифена в том числе и на риск переломов, окончательно не решен. В более ранних исследованиях было отмечено снижение риска до 32%, при этом эффект быстро исчезал после прекращения терапии. Напротив, недавнее крупное групповое исследование не установило никакого влияния на риск переломов. Напртив, в период пременопаузы у женщин, принимающих Тамоксифен, риск переломов значительно возрастает. В том же групповом исследовании с участием 1800 женщин в период пременопаузы, принимавших Тамоксифен, была выявлена совокупная частота переломов 6,3% по сравнению с 3,6% в контрольной группе.
Все ингибиторы ароматазы значительно увеличивают риск переломов, по крайней мере, на 10-20% в течение пяти лет. Это приводит к значительной заболеваемости и смертности из-за побочных эффектов со стороны костной системы.
Индивидуальный риск переломов и показания к терапии
Оценка риска переломов в каждом индивидуальном случае должна включать метод эндокринной терапии (аналоги ГнРГ, SERM, ингибиторы ароматазы), а также учитывать другие факторы риска, которые обычно участвуют в развитии остеопороза (таблица 1).
Проведение остеоденситометрии через каждые 2 года
минимум 2 фактора риска:
Регулярное выявление новых факторов риска и проведение остеоденситометрии через каждые 2 года
Выявление дополнительных факторов риска и, при необходимости, проведение лечения.
Достаточное потребление кальция, витамина D и белка
Регулярная физическая активность
Пациентки с раком молочной железы, получающие эндокринную терапию, вызывающую повреждение костей.
(Ингибиторы ароматазы и аналоги ГнРГ у всех женщин, Тамоксифен у женщин в период пременопаузы)
Обратите внимание: из-за эффекта отмены после прекращения лечения показана последующая терапия бисфосфонатами.
Некоторые из этих факторов учтены инструментом оценки риска перелома FRAX™. Тем не менее, риск переломов у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы (AI) недооценен, потому что, с одной стороны, эти препараты не учитываются инструментом FRAX ™, а с другой стороны, ингибиторы ароматазы не только снижают плотность костей, но и оказывают негативное воздействие на их архитектуру. Поэтому частота переломов при терапии ингибиторами ароматазы выше, чем можно предположить на основании плотности костей. Поскольку в связи с вышесказанным, переломы случаются уже при более высоких параметрах плотности кости, чем они бывают при постменопаузальном остеопорозе, при оценке риска невозможно опираться ни на классическое определение остеопороза (T-критерий 30 пг/л (> 75 нмоль/л)
1000-1200 мг в день (пища и, возможно, добавки)
1 г на 1 кг массы тела
Нагрузка на скелет
(например, танцы, быстрая ходьба, силовые тренировки, упражнения на баланс)
Отказ от курения, умеренное потребление алкоголя
Алкоголь: максимум 20-30 г в день (= примерно 2-3 бокала)
Индекс массы тела > 20 кг/м 2
Различные медицинские ассоциации в течение нескольких лет занимались исследованием этой темы и опубликовали рекомендации по профилактике и терапии остеопороза, вызванного ингибированием ароматазы. Общей чертой этих рекомендаций является то, что медикаментозную профилактику остеопороза следует начинать еще до самого заболевания. Некоторые рекомендации даже не включают в себя проведение остеоденситометрии и указывают на необходимость начинать лечение уже при наличии нескольких клинических факторов риска. На рисунке представлен алгоритм профилактики, основанный на рекомендациях из официальной позиции различных европейских компаний 2017 года.
Кальций, витамин D, белок, движение
В профилактике и терапии остеопороза ключевую роль играют не медикаментозные мероприятия, а обеспечение достаточного запаса в организме кальция, белка и витамина D. Кроме того, регулярные физические нагрузки также благоприятно влияют на кости (таблица 2). При этом рекомендуется заниматься такими видами деятельности, которые обеспечивают осевую нагрузку на скелет, например, быстрая ходьба, танцы, силовые тренировки, в то время как плавание или езда на велосипеде не оказывают прямого влияния на кости. Другим важным аспектом является регулярное выполнение упражнений на баланс, поскольку большинство переломов возникают в результате падений.
Специальные медикаментозные методы лечения остеопороза
В отношении профилактики и лечения остеопороза, индуцированного ингибированием ароматазы, имеются данные касательно перорального и внутривенного введения бисфосфонатов (Золедронат, Ризедронат, Ибандронат п.о., Алендронат) и Деносумаба. С другой стороны, селективные модуляторы эстрогена в настоящее время не применяются, так как предыдущие исследования показали, что Тамоксифен и ингибиторы ароматазы взаимодействуют друг с другом, снижая эффективность друг друга. Однако недавно опубликованные результаты доклинического исследования не смогли доказать такой эффект между Ралоксифеном и Летрозолом у мышей и показали заметное улучшение структуры костей у мышей, получавших Летрозол плюс Ралоксифен, по сравнению с группой мышей, получавших только Летрозол. В данной связи необходимо проводить дальнейшие исследования.
Различные исследования с Золедронатом (например, Z-FAST, ZO-FAST и ALLIANCE) с участие более 2700 женщин в периоде постменопаузы с раком молочной железы, получавших терапию ингибиторами ароматазы, показали, что прием Золедроната 4 мг через каждые 6 месяцев значительно снижает потерю костной массы.
Важные характеристики различных препаратов для лечения остеопороза для борьбы с эндокринно-индуцированным снижением плотности костей.
Вещество
Преимущество
Недостаток
Примечания
гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса
гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах
выгодная цена, прием 1 раз в месяц
комплаенс, биодоступность, отсутствие данных о переломах
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса
хорошая биодоступность применение один или два раза в год
Нет данных о годовой дозировке
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса расходы покрывает больничная касса независимо от плотности костей
хорошие данные о снижении частоты переломов
Возможен феномен рикошета после прекращения приема или продления интервала между приемами препарата.
Расходы на препарат покрывает больничная касса только во время терапии ингибиторами ароматазы. Показано последующее лечение бисфосфонатом.
Исследования с различными оральными бисфосфонатами в сравнении с плацебо (Ризедронат: исследование SABRE [11], Ибандронат: исследование ARIBON [12], Алендронат: исследование BAT- MAN [13] для всех препаратов показали, что потеря плотности костей может быть значительно снижена по сравнению с соответствующей группой пациентов, получавших плацебо. Однако в ходе этихисследований не было получено данных о снижении риска переломов.
Единственное исследование (ABSCG-18) с первичной конечной точкой в области снижения риска переломов проводилось с применением Деносумаба 60 мг и показало значительное снижение частоты всех переломов, независимо от возраста и плотности костей пациентов. В частности, эффект был значительным и у пациентов, получавших терапию ингибиторами ароматазы с нормальной исходной плотностью костей.
Побочные эффекты и комплаенс
Все рассматриваемые вещества имеют свои преимущества и недостатки, которые необходимо сопоставлять при выборе подходящего препарата (таблица 3).
Общей чертой всех бисфосфонатов, а также Деносумаба является низкий риск некроза челюстной кости и атипичных переломов бедренной кости, который возрастает с увеличением длительности терапии. Тем не менее, по сравнению с риском переломов, вызванных остеопорозом во время эндокринной терапии, эти два риска считаются очень низкими и не должны играть существенной роли при принятии решения о проведении лечения. Пациенты, однако, должны быть осведомлены о необходимости хорошей гигиены полости рта. При планировании хирургических вмешательств на челюсти (удаление зубов, имплантация и т. д.) во время проводимой терапии оптимальная стратегия лечения должна быть оговорена с лечащим стоматологом.
Выводы:
Побочным эффектом эндокринной терапии может быть потеря плотности костей и увеличение риска переломов. Исключением являются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов у женщин в период постменопаузы, у которых они оказывают, скорее, защитное воздействие на кости. Поэтому женщинам, начинающих эндокринную терапию, следует как можно скорее провести остеологическое обследование (остеоденситометрия, оценка других факторов риска, состояние питания) и при выявлении низкой плотности костей или при наличии дополнительных факторов риска начать соответствующее лечения. В качестве рекомендаций касательно терапии можно использовать, например, официальные указания IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS и SIOG. В качестве средств для профилактики и терапии могут использоваться бисфосфонаты, такие как Деносумаб, в то время как подтвержденные данные о комбинации селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с ингибиторами ароматазы отсутствуют. Выбор терапии зависит от плотности костей и индивидуальных особенностей пациента. Особенно при лечении Деносумабом необходимо следить за тем, чтобы терапия не прекращалась без последующего лечения и за тем, чтобы интервал между инъекциями не увеличивался.
