Мелатонин (Melatonin)
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Мелатонин
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны; на поперечном разрезе таблетки видны два слоя: ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета и пленочная оболочка белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| мелатонин | 3 мг |
Фармакологическое действие
Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина.
Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие.
Нормализует циркадные ритмы. Повышает концентрацию GABA и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе GABA, допамина и серотонина. Известно, что GABA является тормозным медиатором в ЦНС, а снижение активности серотонинергических механизмов может иметь значение в патогенезе депрессивных состояний и расстройств.
Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, снижает частоту приступов головных болей, головокружения, повышает настроение. Ускоряет засыпание, снижает частоту ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными.
Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции.
Обладает иммуностимулирующими и антиоксидантными свойствами.
Фармакокинетика
Показания активных веществ препарата Мелатонин
При расстройствах сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма «сон-бодрствование», таких как десинхроноз (резкая смена часовых поясов).
Режим дозирования
Индивидуальный. Принимают внутрь в дозе 1.5-3 мг 1 раз/сут за 30-40 мин до сна.
Максимальная суточная доза составляет 6 мг.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к мелатонину; тяжелые нарушения функции почек (КК С осторожностью: почечная недостаточность (КК >30 мл/мин), пожилой возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Не рекомендуется применять у женщин, желающих забеременеть, в связи с некоторым контрацептивным действием мелатонина.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.
Особые указания
В период применения мелатонина рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.
Необходимо проинформировать женщин, планирующих беременность, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.
В период применения мелатонина не следует употреблять алкоголь, который снижает его эффективность.
С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов.
Влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами
При применении мелатонина следует воздержаться от вождения транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости).
Лекарственное взаимодействие
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который при одновременном применении с мелатонином повышает его концентрацию в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма иизоферментами системы цитохрома Р450: CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать их одновременного применения.
Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8- метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма.
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор иизофермента CYP2D), поскольку он повышает концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования последнего.
Табакокурение снижает концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования иизофермента CYP1А2.
Требуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или ЗГТ), которые увеличивают концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования их метаболизма иизоферментами CYP1A1 и CYP1A2.
Ингибиторы и изофермента CYPA2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина при одновременном применении.
Индукторы иизофермента CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина при одновременном применении.
Этанол при одновременном применении с мелатонином снижает его эффективность.
Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных препаратов, таких как залеплон, золпидем и зопиклон.
Одновременное применение мелатонина и золпидема может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.
Одновременное применение мелатонина с тиоридазином и имипрамином приводило к увеличению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных занятий в сравнении с монотерапией имипрамином. а также к усилению чувства «помутнения в голове», в сравнении с монотерапией тиоридазином.
Мелатонин: польза и вред
Постоянные стрессы и хроническая усталость нередко вызывают такое неприятное состояние, как бессонница. Ее появление лишает человека возможности продуктивно работать и ухудшает эмоциональный фон. Для борьбы с бессонницей сегодня нет недостатка в лекарственных средствах и в популярных препаратах, главным компонентом выступает искусственный мелатонин – Вито-мелатонин, Мелаксен, Мелатонин.
Средства являются диетической добавкой, не вызывают привыкания и для их приобретения не нужен рецепт. Но, несмотря на высокий профиль безопасности, у некоторых специалистов их использование вызывает опасения. Главным образом они связаны с тем, что долгосрочные последствия приема пока еще не изучены. Мелатонин не имеет большого количества противопоказаний, но безопасность и целесообразность его приема пока остается под вопросом.
Что такое мелатонин
Это один из основных гормонов эпифиза. Он был открыт в 1958 г. и сразу получил название «гормона сна», так как его концентрация резко увеличивается в момент засыпания. Поэтому мелатонин посчитали веществом, отвечающим за качество сна и его глубину. Однако его функции намного шире.
После открытия, мелатонин сразу получил название «гормона сна».
Гормон является своеобразным регулятором и стабилизатором всех важных процессов и помогает организму функционировать в едином ритме. Он отвечает за наши суточные биоритмы.
Также вещество помогает регулировать:
Недостаток гормона вызывает нарушения сна: снижает его продолжительность и ухудшает качество. Помочь решить проблему должна биодобавка мелатонина.
Однако у препарата есть четкие показания к применению и его использование в качестве таблеток для сна целесообразно только после всестороннего обследования.
Показания к применению
Как снотворное мелатонин рекомендован лишь при определенных видах расстройства сна. Препарат регулирует фазы сна, однако, он практически не влияет на процесс засыпания. Чаще всего его используют для коррекции нарушений ритма сон-бодрствование при смене часовых поясов.
Мелатонин рекомендован лишь при определенных видах расстройства сна.
Противопоказания и побочные эффекты
Противопоказаниями к приему мелатонина служат:
Пока еще не до конца изучено влияние гормона на детей. Поэтому специалисты не рекомендуют использовать препарат беременным, в период кормления грудью и детям до 18 лет. Также средство следует принимать с осторожностью, если пациенту назначены другие снотворные препараты или антикоагулянты.
Во время приема нельзя употреблять спиртные напитки, так как алкоголь снижает эффективность мелатонина.
Биодобавка считается безопасной, при проведении исследований никаких серьезных побочных эффектов выявлено не было. У некоторых людей препарат может вызывать дневную сонливость. Возможно, такое состояние связано с индивидуальным снижением скорости его выведения из организма.
Биодобавка считается безопасной, но есть ограничения в использовании.
Правила приема
Несмотря на высокий уровень безопасности, при использовании средства нужно соблюдать рекомендации по его применению. Как принимать препарат, чтобы не навредить здоровью?
Поскольку не все добавки одинаковы, перед приемом конкретного средства обязательно изучите инструкцию по его использованию.
Как долго можно принимать мелатонин
Специалисты предупреждают, что максимальный период приема препарата не должен превышать 1 месяца. Особенно, если точно не установлено, что бессонница вызвана нарушением синтеза мелатонина. Его передозировка может вызвать сужение сосудов, заторможенность и другие нежелательные последствия.
Передозировка мелатонина может вызвать сужение сосудов, заторможенность и другие нежелательные последствия.
Также не стоит забывать, что мелатонин является гормоном. И, следовательно, его длительный прием влияет на всю эндокринную систему в целом, вызывая гормональный дисбаланс.
Другие снотворные средства
Список снотворных препаратов, продающихся без рецепта, довольно ограничен. Чаще всего в аптеках могут предложить:
Препараты нельзя считать аналогами мелатонина, но они обладают седативным и отчасти снотворным эффектом. И могут использоваться при легкой форме бессонницы.
Диабет приходит ночью
«Ночной» гормон мелатонин может провоцировать развитие диабета второго типа у тех, кто обладает мутантной формой рецептора к нему. Такие рецепторы не более и не менее чувствительны к гормону, однако их оказывается слишком много на поверхности клеток, синтезирующих инсулин. В результате организму становится трудно контролировать уровень глюкозы.
Красивым словом «хронобиолог» до сих пор могут именовать себя только ученые, но не врачи – к сожалению для миллионов людей по всему миру, страдающих бессонницей. До сегодняшнего дня этим несчастным за советом приходилось обращаться к невропатологу. Но уже в ближайшее время с подобной проблемой можно будет прийти и к специалисту по гормонам, эндокринологу.
Сразу три исследовательские группы обнаружили генетическую связь между развитием диабета, ожирением и нарушениями суточного (циркадного) ритма.
Материальная основа этой связи – гормон мелатонин, а точнее рецептор MTNR1B (melatonin receptor 1beta) к нему, располагающийся на поверхности многих клеток нашего тела. В том числе, как отдельно показали Лейф Гроп и его коллеги в одной из трех упомянутых работ, и на клетках островков Лангерганса, ответственных за синтез инсулина.
Мелатонин – основной гормон шишковидного тела мозга (эпифиза). От него зависит циркадианный ритм. Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный ритм в шишковидном теле и в крови, как правило, с высоким уровнем гормона в течение ночи и низким уровнем в течение дня. Максимальные значения мелатонина в крови наблюдаются между полуночью и 4 часами утра.
Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других тропных гормонов передней доли гипофиза – кортикотропина, тиротропина, соматотропина.
Секреция мелатонина подчинена суточному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости – избыток света тормозит его образование, а снижение освещённости повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70% суточной продукции мелатонина.
Одним из основных действий мелатонина является регуляция сна. С возрастом активность эпифиза снижается, поэтому количество мелатонина уменьшается, сон становится поверхностным и беспокойным, возможна бессонница. Мелатонин способствует устранению бессонницы, предотвращает нарушение суточного режима организма и биоритма. Бессонница и недосыпание уступают место здоровому и глубокому сну, который снимает усталость и раздражительность. Мелатонин оказывает влияние на деятельность эндокринных желез, например, регулирует менструальный цикл у женщин, а также стимулирует сексуальную жизнь и замедляет процессы старения.
Хотя об истинной причинно-следственной связи можно спорить, ученые считают, что мелатонин, секретируемый шишковидным телом головного мозга, управляет выбросом инсулина, а точнее замедляет его, вне зависимости от концентрации глюкозы в крови. Еще давно было установлено, что концентрация мелатонина и инсулина в крови меняется «в противофазе»: уровень инсулина возрастает днем даже натощак, а падает он ночью, когда господствует мелатонин, отчасти определяя нормальную работу циркадных ритмов нашего тела.
И если работа мелатонинового цикла нарушится, это неизбежно повлечет за собой нарушение регуляции глюкозы. Вне зависимости от того, в какую – дневную или ночную – сторону склонится чаша весов, рано или поздно это приведет к развитию диабета второго типа.
Сахарный диабет второго типа – метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией (увеличенным содержанием глюкозы в крови), которая является результатом нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей (определение Всемирной организации здравоохранения 1999 года).
Этот тип заболевания обусловлен снижением чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность), который на начальных стадиях заболевания синтезируется в нормальных или даже повышенных количествах.
Диета и снижение веса пациента в некоторых случаях помогают нормализовать углеводный обмен организма и снизить синтез глюкозы на уровне печени. Однако с течением заболевания выделение инсулина клетками поджелудочной железы снижается, что делает необходимыми инъекции инсулина.
Диабет 2 типа составляет 85-90% от всех форм диабета, наиболее часто развивается у людей старше 40 лет, и, как правило, связан с ожирением. Заболевание протекает медленно. Для него характерны второстепенные симптомы, кетоацидоз развивается редко. С течением времени развиваются такие осложнение как микро- и макроангиопатия, нефро- и нейропатия, ретинопатия и другие.
Сахарный диабет проявляется, прежде всего, повышением уровня глюкозы в крови, понижением способности тканей захватывать и утилизировать глюкозу и повышением мобилизации альтернативных источников энергии – аминокислот и свободных жирных кислот.
Высокий уровень глюкозы в крови и различных биологических жидкостях вызывает повышение их осмотического давления. Вследствие этого возникает осмотический диурез (повышенная потеря воды и солей через почки), приводящий к дегидратации (обезвоживанию) организма и развитию дефицита катионов натрия, калия, кальция и магния, анионов хлора, фосфата и гидрокарбоната.
У больного с сахарным диабетом развивается повышенная жажда, частое обильное мочеотделение, слабость, повышенная утомляемость, сухость слизистых оболочек несмотря на обильное питьё воды, мышечные подёргивания, сердечные аритмии и другие проявления дефицита электролитов.
Рецептор MTNR1B встречается у человека в нескольких видах. Обладатели одного из вариантов отличаются мутацией в позиции rs10830963 на 11-й хромосоме, встречающейся у 30% европейцев. Гроп установил, что такие рецепторы обладают той же чувствительностью к мелатонину, однако их оказывается непропорционально много на поверхности клеток, синтезирующих инсулин. В результате та же концентрация мелатонина в крови гораздо сильнее притормаживает выделение инсулина. Это замедляет утилизацию глюкозы тканями, ее уровень растет, а вместе с ним повышается и риск развития диабета.
Всего в исследовании приняло участие почти 40 тыс. здоровых на момент начала работы финнов и шведов. Наблюдение за ними на протяжении нескольких лет показало, что обладатели мутации имеют на 11% больший риск получить диабет второго типа.
Гонсало Абекасис и соавторы второй публикации в Nature Genetics сосредоточились на той же мутации, но проследили, как влияет количество мутантных копий в генотипе на уровень глюкозы и риск развития диабета. Поскольку каждый человек несет два набора хромосом (от отца и матери), таких копий может вовсе не быть, может быть одна, а может быть две.
Как показали Абекасис и его коллеги, каждая копия ведет к повышению уровня глюкозы примерно на 1,5%. При этом вероятность заболеть диабетом второго типа возрастает на 5–12% на каждую копию! Значительный разброс авторы связывают с «широкой национальной представительностью» выборки почти в 37 тыс. европейцев.
Примерно такие же результаты получили и Филипп Фрогуэль и его коллеги, изучавшие исключительно французов на протяжении 9 лет. Правда, они рассмотрели другую мутацию – в позиции rs1387153.
Хотя внутриклеточный механизм развития диабета авторы последних двух работ детально не исследовали, не исключено, что он может быть гораздо проще, чем в первой. Врачи не раз замечали, что расстройства сна зачастую связаны с депрессивным состоянием и ожирением, как и наоборот. А ожирение – основной фактор риска для диабета второго типа, так что нарушения циркадного ритма, связаны они с мелатонином или нет, сами по себе могут повышать риск развития диабета.
Получится ли с помощью этих находок разработать новый способ профилактики и лечения диабета, пока неизвестно, а вот необходимость соблюдать режим в очередной раз получила подтверждение.
Почему нельзя принимать мелатонин при сахарном диабете
Кафедра фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии
Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных)
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(3): 35-40
Арушанян Э. Б. Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных). Проблемы эндокринологии. 2012;58(3):35-40.
Arushanian É B. Melatonin and diabetes mellitus (an overview of current experimental data). Problemy Endokrinologii. 2012;58(3):35-40.
Кафедра фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии
Секретируемый эпифизом и апудоцитами желудочно-кишечного тракта мелатонин участвует в регуляции углеводного обмена, модулируя активность α- и Β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы через специфические мелатониновые рецепторы (МР1 и МР2). Уровни мелатонина и инсулина находятся в реципрокных отношениях, а дефицит мелатонина, очевидно, является одним из факторов патогенеза сахарного диабета. Мелатонин обеспечивает антидиабетическую защиту посредством различных клеточных и системных механизмов.
Кафедра фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии
На протяжении нескольких десятилетий в биологической науке и медицине удерживается стойкий интерес к биологическим свойствам мелатонина (МТ). В последние годы появилось много сведений о его участии в поддержании энергетического гомеостаза и генеза сахарного диабета. В данном обзоре сделана попытка обобщения современных знаний в этой области.
Биологические особенности мелатонина
В середине ХХ века МТ был впервые выделен из эпифиза животных и позднее идентифицирован в качестве специфического эпифизарного гормона. Благодаря совместным усилиям разных специалистов во многом были выяснены процессы его формирования и необычайно широкий диапазон биологических эффектов МТ. Эти сведения подробно освещены в серии обзоров [1—3] и вкратце сводятся к двум главным положениям.
Во-первых, синтез МТ в пинеалоцитах проходит несколько этапов. Исходным веществом служит триптофан, который через серотонин и N-ацетилсеротонин превращается в конечный гормон. Ключевыми ферментами его синтеза являются N-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза. МТ секретируется преимущественно в ликвор, откуда поступает в сосудистое русло и разносится кровью по всему организму. В различных мозговых структурах и периферических органах эффекты гормона реализуются посредством специфических рецепторов (преимущественно типа МР1 и МР2).
Во-вторых, образование эпифизарного МТ независимо от видовых особенностей животных максимально выражено в темный и минимально в светлый периоды суток. Это позволило считать эпифиз важной хронотропной железой, обеспечивающей за счет тесных морфофункциональных связей с водителем суточного ритма (супрахиазматическими ядрами гипоталамуса) циркадианные колебания различных физиологических функций. За МТ закрепилась репутация естественного хронобиотика и универсального адаптогенного гормона.
Описанные представления сформировались на основе многолетнего изучения физиологии эпифиза и секретируемых им биологически активных соединений (не только индольной, но и пептидной природы). Между тем уже в 70-е годы ХХ века иммуногистохимическая техника позволила установить существование МТ в различных периферических тканях. Содержащие его энтерохромаффинные клетки — апудоциты — наиболее полно представлены в различных структурах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе в поджелудочной железе и гепато-биллиарной системе.
Как и в эпифизе, этот МТ синтезируется при участии тех же ферментов. Его общее количество в органах ЖКТ в десятки раз превосходит уровень МТ эпифизарного происхождения в плазме. После удаления эпифиза исчезают суточные колебания содержания гормона в плазме, но за счет апудоцитов в дневные часы он продолжает в определенном количестве сохраняться в сосудистом русле [4—6].
Эффекты регионального МТ, подобно эпифизарному, реализуются посредством специфических МР, идентифицированных во всех органах ЖКТ. Однако если в слизистой желудка и в поджелудочной железе плотность МР1 обнаруживает четкий суточный ритм с максимальными значениями в темный период, то у МР2 подобная ритмика отсутствует [7—8].
Широкая распространенность в организме позволила считать, что внеэпифизарный МТ играет ключевую роль паракринной сигнальной молекулы, регионально координирующей клеточные функции. Циркулирующий в крови МТ может действовать как типичный гормон, достигая далеко расположенных клеток-мишеней [9, 10].
Учитывая изложенное, а также тот факт, что МТ является мощным эндогенным «поглотителем» свободных радикалов, иммуномодулятором и антитоксикантом (см. ниже), он, по-видимому, способен обеспечивать в организме универсальную протективную миссию, участвуя в любых патологических процессах. Как показывают приводимые ниже данные, МТ контролирует обмен углеводов и жиров, деятельность поджелудочной железы, проявления метаболического синдрома и сахарного диабета, наряду с другими факторами определяя надежность энергетического гомеостаза в целом.
Влияние мелатонина на углеводный обмен
Уже в первых работах, посвященных биологии эпифиза, была обоснована возможность его участия в регуляции энергетического метаболизма, хотя конкретные данные весьма противоречивы. Функциональные свойства как самой железы, так и ее гормона позволяют указать на несколько вероятных причин противоречий. К ним, очевидно, следует отнести видовые особенности животных, дозу и схему введения МТ, гендерные и возрастные различия, исходное функциональное состояние организма.
Действительно, по одним наблюдениям повторное введение МТ крысам (парентерально, 10 мг/кг, 18 дней) существенно не влияло на гликемию и антиоксидантный статус животных; по другим — при его пероральном введении (с водой, 4 мкг/мл, 12 нед) отмечалось снижение массы тела и уровня глюкозы в плазме, а у самцов (в отличие от самок) — и содержания инсулина в крови. У крыс разного пола содержание триацилглицерина в крови и гликогена в миокарде менялось разнонаправленно [11, 12]. При добавлении МТ к изолированным островкам поджелудочной железы наблюдались более однозначные сдвиги: МТ заметно угнетал секрецию инсулина β-клетками и усиливал экспрессию и секрецию глюкагона α-клетками. По данным опытов in vivo, его пероральное введение крысам провоцировало гипергликемию с ростом концентрации глюкагона в плазме [13].
Результаты некоторых работ, выполненных на ведущих дневной образ жизни животных и людях, не во всем совпадают с такими выводами. Так, введение МТ (0,1 мг/кг) коровам существенно повышало уровень общего холестерина и триглицеридов, но концентрации глюкозы и инсулина в плазме менялись незначительно. В то же время однократный прием (1 мг) МТ пожилыми женщинами снижал толерантность к глюкозе и повышал чувствительность к инсулину [14, 15].
Особенно следует подчеркнуть значение видовой принадлежности животных [16, 17]. Действительно, хотя суточная кривая содержания МТ в крови животных, ведущих ночной и дневной образ жизни, имеет одинаковую конфигурацию с пиком в полночь, у первых активность выше в темный период суток, а у вторых пик уровня МТ совпадает со снижением активности.
Еще одним важным условием проявления эффектов МТ служит исходное функциональное состояние организма. Это требует обязательного учета исходного метаболического фона при назначении МТ.
Так, у крыс, подвергаемых регулярной физической нагрузке, в отличие от нетренируемых, развивалась гипогликемия, возрастал уровень лактата в плазме, а в печени и мышцах увеличивалось содержание гликогена. На этом фоне повторное введение МТ (0,5 или 2 мг/кг) нормализовало указанные сдвиги [18]. У крыс, которых кормили богатой жирами пищей, повышение массы тела сочеталось с устойчивым подъемом в крови концентрации инсулина, глюкозы, триглицеридов, адипонектина, причем эти сдвиги также нивелировались, если животные одновременно получали с водой МТ (25 мкг/мл, в течение 11 нед). Существенно, что у крыс с ожирением в несколько раз увеличивалось содержание МТ в плазме [19]. Учет указанных факторов позволяет более определенно говорить о вкладе МТ в регуляцию углеводного обмена и эндокринной функции поджелудочной железы.
Мелатонин и экспериментальный сахарный диабет
При стрептозотоциновом диабете у крыс гипергликемия сочетается с ухудшением толерантности к углеводной нагрузке, снижением активности глюкокиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени и ухудшением антиоксидантного статуса. Предварительное введение МТ (5 мг/кг, 15 дней) предупреждало появление указанных сдвигов [20]. У крыс линии Goto-Kakizaki с диабетом, аналогичным сахарному диабету 2-го типа у человека, наблюдается гиперинсулинемия и гиперлипидемия, снижение концентрации глюкагона и активности тирозинкиназы рецептора инсулина. Однако и в этой ситуации установлен отчетливый антидиабетический эффект МТ [13, 21, 22].
С этими данными совпадают результаты исследований in vitro. Например, в островковом аппарате Лангерганса мышей с аллоксановым диабетом неизменно развиваются дегенеративные изменения. Если таким животным предварительно вводили МТ (ежедневно по 0,15 мг/кг в течение 2 нед), то число и структура выделенных β-клеток не отличались от таковых у контрольных и, что особенно показательно, у старых мышей. С другой стороны, у эпифизэктомированных крыс наблюдается снижение плотности островков и гибель их клеточных элементов [23, 24]. Добавление МТ в инкубационную среду гепатоцитов, полученных от мышей с алиментарным диабетом, увеличивало в них синтез гликогена, причем этот эффект устранялся антагонистом МТ лузиндолом [25]. Интересно, что МТ облегчал приживление трансплантата островков Лангерганса у мышей с диабетом [26].
Результаты пока немногочисленных исследований на людях в принципе совпадают с экспериментальными данными и подтверждают защитные антидиабетические свойства МТ. В развитии метаболического синдрома, ассоциированного с сахарным диабетом 2-го типа и кардиоваскулярными расстройствами, как известно, ключевую роль играет резистентность к инсулину. У больных с этой патологией зачастую нарушено соотношение между уровнями МТ и инсулина в плазме, что позволило предположить роль эпифизарной недостаточности в патогенезе метаболического синдрома [27]. Назначение МТ пожилым пациентам с инсулиннезависимым диабетом (5 мг/сут в течение 1 мес) улучшало клиническое состояние и ослабляло проявления оксидативного стресса (повышение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы и снижение уровня малонового диальдегида) [28].
Участие МТ в регуляции метаболизма углеводов и его вклад в патогенез сахарного диабета реализуется, очевидно, несколькими путями, но главную роль, по всей вероятности, играет прямое вмешательство в функцию клеточных элементов островков Лангерганса через специфические рецепторы, присутствующие на поверхности мембран β- и α-клеток как грызунов, так и человека. При этом в β-клетках обнаружена мРНК МР2, а в α-клетках — МР1 [29].
Добавление МТ к изолированным островкам человека повышает в клетках содержание свободных ионов кальция, мобилизуя его запасы из эндоплазматического ретикулума и тем самым модулируя клеточные функции. Стимуляция α-клеток при МР1, по-видимому, служит основной причиной усиления секреции глюкагона. В то же время за счет включения цГМФ-сигнального пути через МР2 тормозится выработка инсулина β-клетками [30—34].
У мышей с нокаутом гена МР1 резко нарушается метаболизм глюкозы и растет резистентность к инсулину. Потому есть все основания приравнивать состояние таких животных к сахарному диабету 2-го типа у человека [35].
У экспериментальных животных присутствуют два подтипа МР1 — МР1А и МР1В, причем на β-клетках панкреатической ткани плотность вторых выше, и их генетические вариации в большей степени сказываются на секреции инсулина. Это справедливо и для поджелудочной железы людей, что позволяет считать нарушения мелатонинергической системы серьезным фактором риска сахарного диабета [36—38].
Таким образом, накопленные к настоящему моменту сведения не оставляют сомнений в роли МТ в развитии сахарного диабета, хотя по-прежнему не позволяют сделать окончательный вывод. По нашему мнению, можно предполагать существование реципрокных отношений между МТ и инсулином. Иными словами, не только МТ модулирует эндокринную функцию поджелудочной железы, но сама патология и уровень инсулина в плазме отражаются на секреции эпифизарного МТ.
Стрептозотоциновый диабет у грызунов по своим метаболическим параметрам ближе всего к сахарному диабету 1-го типа у человека и характеризуется снижением содержания инсулина в крови. Одновременно усиливается синтез МТ в эпифизе, а также индуцируются часовые гены (PerI и BmaII) [39, 40]. Обратная ситуация показана у крыс Goto-Kakizaki, состояние которых приравнивается к диабету 2-го типа. У них наблюдается гиперинсулинемия, сочетающаяся с падением уровня МТ в крови, снижением активности N-ацетилтрансферазы и плотности адренорецепторов в эпифизарной ткани и усилением экспрессии мРНК МР1 в панкреатических островках [41—44]. Таким образом, существуют тесные отношения между МТ и инсулином; в патологических условиях эти отношения приобретают реципрокный характер. Отсюда протективный эффект МТ при диабете в значительной мере зависит от исходной патологии.
Антидиабетическая функция МТ на клеточном и системном уровнях может определяться несколькими основными причинами. Важной стороной клеточного эффекта МТ является его влияние на процессы перекисного окисления липидов и уровень свободных радикалов, возрастающих при сахарном диабете. МТ признается одним из самых эффективных естественных антиоксидантов, который выступает в роли «ловушки» свободных радикалов и служит индуктором антиоксидантных ферментов [22, 45]. Кроме того, диабету сопутствует усиление местных воспалительных процессов аутоиммунного характера, а МТ обладает выраженными иммуномодуляторными свойствами [46—48].
На системном уровне МТ синхронизирует биологические ритмы и формирует четкий циркадианный и сезонный периодизм [2, 49]. Поскольку сахарный диабет, как и любая форма патологии, сопровождается дизритмией, то определенную терапевтическую ценность может иметь недавно показанная способность МТ сдвигать фазу суточной секреции инсулина через модуляцию экспрессии так называемых часовых генов, обнаруженных в поджелудочной железе [22, 50, 51]. Нельзя игнорировать и организацию МТ и сезонных периодических процессов [22, 50, 51]. Другой стороной системного эффекта следует признать регуляторное влияние МТ на активность различных эндокринных желез. Особое значение может иметь модуляторное воздействие эпифиза на функцию коры надпочечников [52].
Мелатонин и осложнения сахарного диабета
Согласно современным данным, МТ участвует не только в патогенезе сахарного диабета, но и в ограничении его осложнений. Имеются данные, что МТ ослабляет сердечно-сосудистые нарушения, возникающие у животных при моделировании данной патологии. В изолированной сердечной мышце крыс с алиментарным ожирением, у которых возрастает содержание инсулина и триглицеридов в плазме, при ишемии-реперфузии наблюдались грубые морфологические изменения. Если же животным предварительно регулярно вводили МТ, то подобные сдвиги были выражены гораздо слабее [53]. У крыс со стрептозотоциновым диабетом МТ нормализовал активность печеночной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижал повышенную концентрацию окиси азота в плазме и уменьшал повреждение стенок аорты [12]. У мышей с алиментарным диабетом, длительное время (8 нед) перорально получавших МТ, наряду с восстановлением эндокринного статуса отмечалось усиление инсулиновой вазодилятации в скелетных мышцах и облегчение транспорта углеводов [54].
Защитная роль МТ показана и при диабетических поражениях головного мозга. В частности, если интравентрикулярные инъекции крысам стрептозотоцина провоцировали расстройства памяти, то на фоне предварительного введения МТ (20 мг/кг) наблюдалось ослабление амнезии с параллельным усилением экспрессии инсулиновых рецепторов и фосфорилирования Akt в полях СА1 и СА3 гиппокампа [55]. Хроническое использование более низких (а потому, естественно, и менее эффективных) дозировок МТ у животных со стрептозотоциновым диабетом существенно не отражалось на выраженности нейродегенеративных изменений в неокортексе и гиппокампальной ткани [56].
Подобно антихолинэстеразному ноотропному средству донепезилу, МТ в дозе 20 мг/кг снижал активность холинэстеразы в различных мозговых структурах мышей при одновременном ограничении скополаминовой амнезии [57]. Усиливая экспрессию инсулиноподобного фактора роста в перивентрикулярном белом веществе головного мозга крыс, МТ заметно ослабляли его гипоксическое повреждение [58].
Защитное действие МТ продемонстрировано и в иных ситуациях. Добавление МТ к культуре макрофагов, выделенных из селезенки крыс с аллоксановым диабетом, повышало антиоксидантный статус иммунотропных клеток за счет ограничения свободнорадикальных процессов [59]. Если беременным самкам крыс с экспериментальным диабетом профилактически длительное время вводили МТ, то в таких условиях существенно возрастала способность инсулина предупреждать летальность плодов и развитие врожденных уродств [60].
Заключение
Современные данные со всей очевидностью свидетельствуют об участии МТ в регуляции деятельности поджелудочной железы, поддержании энергетического гомеостаза организма в целом, а потому и в генезе сахарного диабета. Реализация эффектов МТ центрального и периферического происхождения зависит от его взаимодействия со специфическими рецепторами двух основных типов, представленных, в частности, на мембранах β- и α-клеток панкреатических островков. На различных моделях экспериментального диабета, как in vivo, так и in vitro показаны антидиабетические свойства МТ. Они базируются на отношениях с инсулином. Разные типы МР связаны с теми или иными клеточными элементами поджелудочной железы, формой сахарного диабета и особенностями суточного и сезонного образа жизни животных. В основе противодиабетического действия МТ может лежать несколько механизмов. На клеточном уровне основную роль играет, по-видимому, антиоксидантная активность МТ, а на системном — его ритморганизующая активность.
Имеющиеся данные, к сожалению, пока получены преимущественно в экспериментах на животных. Для их экстраполяции на человека необходимы масштабные многоцентровые исследования на больных сахарным диабетом. Правомерность таких исследований определяется естественным происхождением самого МТ с его универсальными адаптогенными свойствами и сравнительной безопасностью, убедительно доказанной опытом его использования при ряде нервных и соматических заболеваний.
Для успешного применения МТ в качестве лечебного средства чрезвычайно важен подбор адекватных доз. В отношении МТ они уже априори не могут быть стандартными и должны зависеть от времени суток и исходного эндокринного статуса.
