Специальный репортаж. Все ли мы знаем о бета-блокаторах?
Клинические разборы в помощь врачу-практику
По первому сценарию было проведено множество исследований влияния различных бета-блокаторов на больных, перенесших ИБС. Показано, что применение высокоселективных бета-блокаторов на 28 % снижало кардиоваскулярную смертность и частоту повторных инфарктов. Еще более значимые результаты получались при совместном применении бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. По второму сценарию, сценарию лечения ХОБЛ, важно отметить, что ни инструментально, ни клинически не наблюдаются признаки нарушения вентиляции легких на фоне приема высокоселективных препаратов, таких, как конкор. Важно отметить, что при назначении бета-блокаторов степень обструкции бронхов не имеет значения, а выраженный бронхоспазм не является абсолютным противопоказанием к их назначению.
По сценарию лечения сахарного диабета многочисленные исследования показали, что без бета-блокаторов риск кардиоваскулярных поражений и смертности у пациентов повышается на 36%. Поэтому сегодня вопрос о необходимости применения высокоселективных препаратов на фоне сахарного диабета является решенным и вполне однозначным.
Отдельного упоминания заслуживает проблема эректильной дисфункции кардиологических пациентов. На фоне приема атенолола у достаточно молодых пациентов снижается половая удовлетворенность, а также уровень тестостерона в сыворотке крови. В то же время показано, что качество жизни молодых пациентов и динамика эректильной дисфункции на фоне приема высокоселективных бета-блокаторов (таких как конкор) по поводу стенокардии, кардиосклероза, аортокоронарного шунтирования не только не ухудшается, но даже улучшается по шкале МКФ (мужской копулятивной функции).
По сценарию сердечной недостаточности на сегодня общепризнанной является следующее утверждение: «Все пациенты с легкой, умеренной и выраженной сердечной недостаточностью 2-4 классов NYHA ишемического или неишемического генеза и снижением ФВ должны получать бета-адреноблокаторы, за исключением абсолютных противопоказаний к этим препаратам».
Третий доклад «Особенности применения бета-блокаторов у пациентов с сопутствующей патологией», прочитанный профессором Терещенко С.Н., также вызвал неподдельный интерес у слушателей. Ведь сегодня известно, что бета-блокаторы снижают степень выраженности гипертрофии миокарда. Учитывая тот факт, что увеличение толщины стенки миокарда на 1 мм в 7 раз увеличивает риск смерти у больных с артериальной гипертонией, вопрос применения бета-блокаторов становиться особенно актуальным. При коронарной болезни сердца именно бета-блокаторы находятся на первом месте и в лечении, и в профилактике возможных осложнений. Они же прекрасные антиаритмики, прекрасно подходят для профилактики внезапной смерти. Кроме того, убедительно доказано, что имплантация кардиостимуляторов менее эффективна без применения бета-блокаторов.
Невзирая на текущие международные рекомендации, сегодня вполне оправданно решается вопрос о возможности назначения бета-адреноблокаторов раньше ингибиторов АПФ, а проводимые широкомасштабные исследования CIBIS-III должны поставить точку в этом вопросе.
Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в ка
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда [1].
| Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее |
Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.
Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) [2].
Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены
Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).
Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.
Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.
Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха [3]. В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами [4, 5]. Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами [6]. Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета [7]. Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.
Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина
(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения) [10]
Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться [4].
Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее [8]. Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда [1]. Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.
Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми [9]. Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать [10].
Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола [12]. Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется [13].
Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей [14]. В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.
Верапамил. По-видимому, прием этого препарата сопряжен с риском возникновения синдрома отмены в наименьшей степени из всех антиангинальных препаратов. Это связано в первую очередь со способностью верапамила накапливаться в организме при регулярном применении. Соответственно с прекращением приема верапамила препарат достаточно длительно выводится из организма и его действие сохраняется в течение нескольких дней после приема последней дозы лекарства.
К настоящему времени не известно ни одного исследования, четко доказавшего существование синдрома отмены верапамила. В результате сравнения эффекта отмены пропранолола и верапамила, проведенного у 20 больных стабильной стенокардией напряжения, удалось доказать, что после прекращения приема верапамила наблюдалось постепенное возвращение частоты приступов стенокардии к исходному уровню, а после прекращения приема пропранолола, напротив, резкое учащение приступов стенокардии и значительное снижение переносимости физической нагрузки [15]. Это дает основание утверждать, что при необходимости прекращения приема верапамила отмену его можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.
При регулярном приеме верапамила даже в виде обычных таблеток его эффект можно считать достаточно равномерным, поэтому этот препарат никогда не вызывает феномена рикошета.
Дилтиазем. Работ по изучению возможности развития синдрома отмены дилтиазема у больных стабильной стенокардией до настоящего времени практически не проводилось.
Недавно нами проведено специальное исследование, целью которого было, в частности, установить, возникает ли синдром отмены после резкого прекращения регулярного (четыре раза в день) приема этого препарата в течение четырех недель. Препаратом сравнения служил нифедипин, который назначали в течение такого же срока, а затем отменяли. Исследование было проведено с помощью двойного слепого рандомизированного параллельного метода.
Было продемонстрировано, что отмена дилтиазема была сопряжена лишь с тем, что количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования) вернулись к исходному уровню. Переносимость физической нагрузки, по данным пробы на тредмиле, на фоне отмены дилтиазема просто возвращалась к значениям, зарегистрированным до начала лечения (см. рисунок). В отличие от этого, в первый день отмены нифедипина наблюдался заметный рост (по сравнению с контрольным периодом) количества эпизодов ишемии миокарда, одновременно отмечалось уменьшение переносимости физической нагрузки ниже уровня, зарегистрированного до начала лечения.
Таким образом, резкое прекращение приема дилтиазема не вызывало появления синдрома отмены; резкое прекращение приема нифедипина, напротив, приводило к объективному ухудшению состояния больных, что можно считать проявлением синдрома отмены этого препарата.
Нифедипин. Выше сообщалось о том, что внезапное прекращение регулярного приема нифедипина [10] может вызывать синдром отмены. Однако, и это представляется более важным, было установлено, что синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия. Нами было доказано, что в утренние часы, перед приемом очередной дозы нифедипина, переносимость физической нагрузки была ниже, чем в контрольный период (такое состояние носит название феномен нулевого часа). В то же время у ряда больных было отмечено появление приступов стенокардии покоя, отсутствовавших до назначения лечения [16].
Необходимо подчеркнуть, что некоторые препараты, в частности бета-адреноблокаторы, способны предотвратить появление феномена рикошета. Так, было доказано, что если применение нифедипина короткого действия в виде монотерапии при нестабильной стенокардии сопряжено с повышенным риском осложнений, то применение этого же препарата в сочетании с бета-адреноблокаторами безопасно и даже способно улучшить прогноз заболевания [17]. Следует отметить, что в наибольшей степени феномен рикошета свойствен нифедипину, выпускающемуся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России он известен под названием адалат), которые способствуют быстрому росту и столь же быстрому снижению концентрации препарата в крови. При назначении нифедипина в виде обычных таблеток (в России они известны под названиями коринфар, кордафен и др.) выраженность синдрома рикошета может быть меньшей.
Недавно созданы специальные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия (например, нифедипин-SR, известный в России под названием адалат-SL, или нифедипин-ГИТС, известный в России под названием осмо-адалат), способствующие поддержанию более или менее постоянной концентрации препарата в крови. Эти лекарственные формы, по имеющимся в настоящее время данным, не вызывают феномена рикошета и могут использоваться у больных с нестабильным течением ИБС.
Представленные данные свидетельствуют о том, что синдром отмены в различных его формах может существенно повлиять на эффективность и безопасность терапии больных ИБС. Вполне реальны ситуации, когда пренебрежение риском развития синдрома отмены приводит к результату, обратному желаемому (как это произошло, например, при попытке назначать нифедипин короткого действия в виде монотерапии больным нестабильной стенокардией). Напротив, грамотное назначение препарата, с учетом его возможных побочных и нежелательных действий, а также особенностей течения заболевания у конкретного больного, способно значительно улучшить результат лечения.
Конкор — лечение артериальной гипертонии и нарушений ритма сердца
Конкор — это эффективный препарат для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы представляет большую проблему. Для многих состояний требуется четкий подбор дозировки лекарственных средств. Поэтому очень важен препарат, который удобно назначать и принимать пациенту. К такому лекарственному средству относится конкор или бисопролол.
В сердце и сосудах есть рецепторы, которые при влиянии на них вызывают различные эффекты, такие как учащение сердцебиения, повышение или уменьшение кровяного давления и другие. Конкор относится к селективным бета1-адреноблокаторам. Данный тип рецепторов находится в сердце. Если стимулировать данный тип рецепторов, происходит увеличение сердечных сокращений, а также нарастает сила сокращений, что приводит к увеличению в различных тканях, в частности, миокарде, потребности в питательных веществах и кислороде. Помимо этого, повышается артериальное давление.
При заболеваниях сердца у больных отмечается повышение артериального давления, нарастает частота сердечных сокращений. Особенностью конкора является селективная блокада данного типа рецепторов. То есть препарат действует исключительно на бета 1 рецепторы, не оказывая влияние на другие рецепторы.
Препарат выпускается в двух дозировках: 5 и 10 мг. Бисопролол синтезируется в виде таблеток, есть еще внутривенная форма, но ее используют исключительно в стационаре для получения быстрого эффекта.
Блокируя бета 1 рецепторы, конкор оказывает:
— гипотензивное действие – снижает артериальное давление,
— антиаритмическое – устраняет определенные виды нарушений ритма,
— антиангинальное – основной механизм связан с уменьшением потребности миокарда в кислороде, что сопровождается улучшением кровоснабжения, расширением сосудов сердца, это приводит так же к уменьшению болевых ощущений в области сердца.
Данный препарат, в отличие от других данной группы, не имеет собственной симпатомиметической активности. Это означает, что он только блокирует рецепторы, не вызывая их одновременной стимуляции. Кроме того, он незначительно стимулирует бета 2 адренорецепторы, не вызывая значительных проявлений. Бета 2 рецепторы расположены в основном в бронхах, и при их стимуляции могут оказывать влияние на бронхи, вызывая множество побочных эффектов.
Уже через 3 часа после всасывания препарат оказывает максимальное действие. При некоторых состояниях достаточно назначения препарата однократно, при этом эффект сохраняется в течение всего дня. При анализе артериального давления после введения препарата наибольший эффект отмечается в конце второй недели приема средства.
90% действующего вещества препарата всасывается в кровь после приема внутрь. Еда и вода не влияют на объем всасывания препарата.
Основной путь метаболизма конкора окислительный. Все, образованные в данном процессе метаболиты, выводятся с помощью почек. При этом, образованные вещества неактивны.
В ходе различных экспериментов было показано, что в инактивации участвуют CYP3A4 (большая часть лекарственного средства) и CYP2D6.
Конкор назначают при повышенном артериальном давлении, при ишемии миокарда (при стабильной стенокардии), а также при длительно-текущей сердечной недостаточности. Так как данный лекарственный препарат назначает только врач, он учитывает наличие у пациента противопоказаний.
Основными противопоказаниями к назначению являются декомпенсированные состояния сердечно-сосудистых заболеваний: острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, тяжелые жизне-угрожающие аритмии (AV блокады, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада). Кроме того, учитывая возможное влияние на другие адренорецепторы при бронхиальной астме тяжелой формы конкор также противопоказан.
Помимо противопоказаний необходимо помнить, что конкор может повлиять на многие хронические заболевания, такие как сахарный диабет, нарушение работы почек и печени, псориаз, структурные нарушения работы сердца (кардиомиопатия, пороки сердца).
При приеме конкора во время беременности необходимо помнить, что он влияет на кровоснабжение в плаценте, что может быть причиной различных патологий у плода. При кормлении грудью конкор принимать нельзя.
Прием препарата может вызывать различные побочные эффекты. Наиболее часто возникают такие эффекты, как головокружение, утомляемость, проблемы со слухом. Больше всего выражены эффекты на работе сердца и сосудах: снижение частоты сердечных сокращений. Если у пациента были признаки хронической сердечной недостаточности, то ее проявления могут усугубляться. Кроме того, может возникнуть рвота, тошнота, слабость в мышцах.
Учитывая, что лечение сердечно-сосудистых заболеваний носит комплексный характер и пациенту требуется принимать достаточно большое количество препаратов, то лечащий врач должен знать с какими препаратами можно принимать конкор. С особой осторожностью следует принимать лекарство со всеми другими антиаритмиками, лекарствами, влияющими на работу сердца и сосудов, так как их эффект может суммироваться и приводить к усугублению аритмий, слишком выраженному снижению артериального давления. Также нельзя забывать о резкой отмене препарата. При этом, может возникнуть выраженная рикошетная артериальная гипотензия.
Препарат обычно принимают утром или однократно в течение дня. Дозировка препарата определяется только лечащим врачом, который назначит лекарство на основании клинических данных, лабораторных анализов. Чаще всего препарат назначают с 5 мг 1 раз. Далее необходимо оценить уровень снижения артериального давления и при необходимости увеличить дозировку. При сопутствующих заболеваний сердца и сосудов дозу препарата могут еще больше снизить до 1,25 мг с последующим повышением дозировки. Обычно дозу повышают раз в неделю.
В некоторых случаях необходимо будет провести коррекцию доз других лекарственных средств. Чаще всего конкор назначается на длительный срок.
Если доза препарата подобрана неверно, могут возникнуть признаки передозировки. Обычно они будут проявляться нарушениями в работе сердца.
При этом лечение будет проводиться симптоматически, то есть в зависимости от отдельных симптомов. Если наблюдается резкое и выраженное снижение частоты сердечных сокращений, может потребоваться введение атропина. При выраженном снижении АД требуется введение различных растворов либо препаратов, сужающих сосуды.
Дозировку изменять может только врач, так как при неправильной дозировке может происходить ухудшение состояния.
Таким образом, конкор является оптимальным средством в борьбе с различными заболеваниями сердца и сосудов, обладая селективным действием на их рецепторы.
