Почему после лучевой терапии нельзя делать операцию
В настоящее время именно мультимодальный подход – неоадъювантное химиолучевое лечение с последующей радикальной операцией – принят большинством ученых как стандарт лечения местнораспространенных опухолей таких локализаций, как рак пищевода и рак прямой кишки, по причине лучших показателей частоты полной регрессии, R0 резекций и локального контроля, что коррелирует с общей выживаемостью. Неоднократно показано, что повышение частоты полной регрессии улучшает отдаленные результаты лечения и даже способно отражать картину возможного будущего рецидива заболевания: у пациентов с достигнутым полным ответом на проведенное лечение впоследствии чаще наблюдается отдаленное метастазирование, нежели локальный рецидив. Однако как для оценки клинического ответа на проведенное химиолучевое лечение, так и для реализации максимально возможного патоморфологического ответа требуется время. Недаром, согласно методологии проведения научных клинических исследований с включением лучевой терапии, оценивать степень регрессии опухоли после облучения либо химиолучевого лечения желательно не ранее чем через 2 месяца. Ни рак пищевода, ни рак прямой кишки не относятся к опухолям с очень высокой радиочувствительностью, и для реализации лечебного эффекта требуется определенный промежуток времени.
За последние полтора-два десятилетия химиолучевое лечение рака пищевода и прямой кишки прочно вошло в повседневную практику в качестве компонента тримодального лечения. Каким должен быть оптимальный интервал между неоадъювантным этапом и операцией – в этом вопросе единого мнения среди исследователей не наблюдается. Более того, в последнее время было представлено несколько солидных исследований с выводами, порой весьма отличающимися друг от друга.
Традиционно принято выдерживать интервал в 6-8 недель между неоадъювантным этапом лечения и операцией. На практике же данные временные промежутки варьируют в гораздо больших пределах – от 2 недель до 3 месяцев.
В отношении рака пищевода по данному вопросу опубликовано несколько статей за последние 5-6 лет, являющих собой как ретроспективные анализы, проспективные работы, либо представляющих отдельные аспекты в рамках крупных рандомизированных исследований, в частности, CROSS trial 2015 года. Так, в своем ретроспективном анализе 2010 года итальянские авторы Ruol et al. [1], разделив 129 больных на две группы (А – операция в сроки до 45 дней после неоадъювантного лечения и В – позже 45 дней), продемонстрировали улучшение показателей общей 5-летней выживаемости в группе В (42,6% против 33,1%), особенно если удавалось достигнуть R0 резекции (56,3% против 37,8% в группе А), хотя без статистической достоверности. При этом риск локального рецидива был достоверно ниже в группе отсроченной операции (25% против 48,3%, p=0,02).
Американские авторы в проспективном исследовании сравнивали прежде всего частоту возникновения периоперационных осложнений, а потом уже патоморфологический ответ и общую выживаемость [2]. Каких либо значительных отличий в плане продолжительности операции, кровопотери, несостоятельности анастомоза и числа периоперационных осложнений в целом между двумя группами больных, оперированных в пределах 8 недель после неоадъюванта или позже, отмечено не было. Более того, процент патоморфологического ответа и выживаемость оказались также схожими, что позволило авторам сделать вывод о безопасной возможности отсрочить операцию и свыше 8 недель, если пациент еще не полностью восстановился после химиолучевого лечения.
Промежуточный анализ авторов рандомизированного исследования CROSS [3] также продемонстрировал, что «передышка» в 7-8 недель несет статистически достоверное (p=0,0004) увеличение процента полного патоморфологического ответа, хотя и с небольшим ростом риска послеоперационных осложнений. Но, в любом случае, если есть необходимость пролонгировать период ожидания свыше 8 недель по состоянию больного – эта стратегия может быть вполне приемлема.
Однако крупный ретроспективный анализ 2016 года от бельгийских авторов, основанный на результатах лечения 4284 больных аденокарциномой пищевода (данные были взяты из Национального ракового регистра), получивших неоадъювантное химиолучевое лечение и впоследствии прооперированных за период с 2003 по 2011 гг., явился своеобразной ложкой дёгтя для приверженцев тактики отсроченной операции [4]. Разделив все случаи на 4 группы по интервалам до операции (до 5 недель, от 5 до 7 недель, от 7 до 9 недель и свыше 9 недель) и проанализировав результаты средней и 5-летней выживаемости, авторы продемонстрировали ухудшение показателей по мере увеличения дооперационного промежутка времени. Так, медиана выживаемости составила 35,5, 35,2, 34,1 и 28,2 месяца соответственно, а 5-летняя выживаемость – 35,0%, 32,3%, 30,9% и 29,1% соответственно. При этом процент полных патоморфологических регрессий, действительно, возрастал в случае более длительного периода ожидания операции, но, по мнению авторов, это не влияло на отдаленные результаты лечения.
По данной проблеме существует и мета-анализ на основе результатов 5 исследований с общим количеством больных плоскоклеточным раком и аденокарциномой пищевода, составившим 1016 человек [5]. В нем временным «водоразделом» стал промежуток в 7-8 недель после проведенного неоадъювантного химиолучевого лечения. Авторы продемонстрировали, что процент полных патоморфологических ответов, послеоперационных осложнений и частоты несостоятельности анастомозов был примерно одинаков в обеих группах, но при этом показатели 2-летней выживаемости оказались достоверно хуже в группе более долгого интервала (p=0,01). Основной вывод, следующий из вышесказанного: необходимо больше проспективных исследований, поскольку на данный момент делать определенные выводы рано. Видимо, в отношении рака пищевода научный мир пока остается на прежних позициях – оперативное лечение желательно выполнять в сроки 4-8 недель: не позднее, дабы не ухудшить показатели общей выживаемости, но и не ранее во избежание послеоперационных осложнений и смертности пациентов, не восстановившихся после неоадъювантного лечения.
В случае рака прямой кишки стремление достичь большего процента полных патоморфологических регрессий после неоадъювантного лечения (что ассоциировано с лучшими отдаленными результатами) привело к пролонгированию интервала вплоть до 11-12 недель. По данной проблеме существует немало как ретроспективных, так и проспективных исследований. Так, Petrelli и соавторы на основании анализа результатов 13 работ, включающих 3584 пациентов, отметили, что удлинение интервала свыше традиционных 6-8 недель достоверно увеличивает частоту pCR с 13,7% до 19,5%, при этом показатели общей и безрецидивной выживаемости, а также частота R0 резекций и сфинктеросохраняющих операций были примерно одинаковы в обеих группах [6].
Результаты 15 ретроспективных исследований (с общим количеством больных 4431) постарались обобщить в своем мета-анализе 2016 года Wang с соавторами [7], подтвердив, что частота отмеченных полных патоморфологических ответов действительно значительно выше после 7-8 недель, нежели после оперативных вмешательств, проведенных в более короткие сроки (p
Реабилитация после лучевой терапии
Лучевая терапия играет важнейшую роль в лечении злокачественных новообразований различной локализации.
Лучевая терапия играет важнейшую роль в лечении злокачественных новообразований различной локализации. Она может использоваться как полностью самостоятельный метод или в комплексе с хирургическим лечением и химиотерапией.
Ионизирующее излучение — это энергия, которая высвобождается атомами веществ в виде элементарных частиц или электромагнитных волн. Мы сталкиваемся с этим явлением ежедневно, поскольку существует естественный радиационный фон, источниками которого являются десятки радиоактивных элементов, находящихся в почве, воде и воздухе.
Помимо естественного излучения человек периодически сталкивается с искусственным. Пример такого воздействия — это флюорография, которую необходимо проходить ежегодно. Повреждающее действие, которое радиация может оказывать на биологические ткани, используется в радиотерапии злокачественных новообразований.
Воздействие на биологические ткани
Когда ионизирующее излучение проникает в клетку, оно вызывает разрыв химических связей в веществах, в результате чего клеточные структуры перестают правильно выполнять свою работу. В клетке нет структур, которые устойчивы к радиации, хотя их восприимчивость к ней отличается, а выраженность изменений зависит от дозы облучения.
Одной из ведущих причин гибели клетки является повреждение генетического аппарата. В одних случаях клетка погибает сразу, в других пытается восстановиться, но повреждение ДНК приводит к тому, что ее потомство после нескольких циклов деления также погибает. Впрочем, если доза облучения оказалась недостаточной для выраженных изменений, клетка полностью восстанавливается спустя 2-6 часов.
Наиболее чувствительны к воздействию радиации те клетки, что находятся в процессе деления. Это позволяет применять радиотерапию в лечении онкологических заболеваний: растущие клетки опухоли более подвержены губительному влиянию облучения, чем здоровые ткани.
Большинство злокачественных новообразований обладают высокой чувствительностью к воздействию радиации, поэтому в странах с развитой медициной более половины онкобольных проходят курс лечения лучевой терапией на том или ином этапе. Процент таких пациентов постепенно увеличивается, поскольку современная медицина позволяет реализовать главный принцип радиотерапии — подать большую дозу облучения в опухоль, предохраняя от повреждения здоровые ткани. Новые методики дистанционной радиотерапии значительно снижают лучевую нагрузку на пациента, обеспечивая лучшую переносимость лечения. Оградить здоровые ткани от ионизирующего облучения на 100% невозможно. Поэтому у некоторых пациентов возможно возникновение тех или иных осложнений после лучевой терапии.
Осложнения после лучевой терапии
При проведении радиотерапии могут возникнуть общая лучевая реакция и местные изменения в облучаемой области.
Общая лучевая реакция
Речь идет об общей лучевой реакции на излучение. Она возникает не только вследствие повреждающего действия радиации, но и в результате интоксикации организма продуктами распада опухоли. Тяжесть реакции зависит от дозы полученной радиации и от того, какие технологии применялись при лечении.
В большинстве случаев общая лучевая реакция выражена слабо и не требует перерыва в проведении лучевой терапии или ее отмены. Основными клиническими проявлениями могут быть:
Симптомы общей лучевой реакции исчезают самостоятельно вскоре после облучения — в течение 2-4 недель.
Однако, в системе Томотерапии, при применении запатентованной технологии формирования луча, негативные побочные эффекты встречаются значительно реже, чем при применении общей лучевой терапии.
Местные лучевые осложнения
Местные реакции могут быть ранними (до 3 месяцев после облучения) и поздними (спустя много месяцев и даже лет). Их клиническая картина весьма разнообразна и зависит в первую очередь от того, какие ткани подверглись облучению:
Покраснения, радиодерматит, лучевые язвы, выпадение волос.
Язвенные изменения, воспаление гортани, глотки, нарушение слюноотделения.
Органы брюшной полости и малого таза
Лучевое повреждение с воспалением облученных сегментов и соответствующей симптоматикой: расстройство стула, ложные позывы к дефекации, дискомфорт в животе.
Органы грудной клетки
Лучевая пневмония (одышка, кашель), воспаление пищевода (дискомфорт и болезненность при прохождении пищи), перикарда.
Спинной и головной мозг
Воспалительные изменения нервной ткани.
Задержка роста костей и остеопороз.
В системе Томотерапия используется технология, минимизирующая воздействие радиации на окружающие опухоль здоровые органы и ткани, благодаря чему лечение переносится комфортно и повышается качество жизни пациента.
Абсолютное большинство представленных нарушений носит временный характер и поддается коррекции. Для предупреждения многих осложнений достаточно придерживаться несложных правил по восстановлению.
Восстановление после лучевой терапии
Для профилактики общей лучевой реакции и быстрого устранения ее проявлений пациенту рекомендуют богатое витаминами питание, достаточное потребление жидкости, ежедневные прогулки на свежем воздухе. При необходимости врач может назначить лекарственные препараты, например, противовоспалительные средства или стимуляторы кроветворения.
Коррекция местных изменений зависит от симптомов конкретного осложнения. Так, при поражении кожи назначают общеукрепляющую терапию и местные средства противовоспалительного и рассасывающего действия.
Как при проведении лучевой терапии, так и после нее, следует уделять внимание правильному питанию. Вот основные рекомендации, которые применимы к большинству пациентов, однако следует обсудить это со своим доктором:
При облучении головы и шеи могут наблюдаться сухость во рту, небольшие боли при приеме пищи, першение в горле. Чтобы смягчить эти последствия исключите из рациона все соленое, острое или кислое. Принимайте хорошо измельченную пищу с низким содержанием жиров, приготовленную на пару или вареную. Питайтесь чаще, небольшими порциями. Пейте больше жидкости, свежеприготовленные соки, но откажитесь от соков из цитрусовых. Пища должна быть комнатной температуры, чтобы в меньшей степени раздражать слизистые оболочки.
Облучение органов брюшной полости и малого таза иногда сопровождается тошнотой и рвотой, жидким стулом, потерей аппетита. В таких случаях полностью приемлемы все предыдущие рекомендации. При возникновении поноса можно исключить молочные продукты. Рекомендованы овощные супы на слабом мясном бульоне, обязательно протертые каши, кисели, картофельное и овощное пюре, паровые котлеты или из нежирного мяса, отварная рыба, свежий творог, хлеб из пшеничной муки, яйцо.
Сбалансированная диета поможет легче перенести лечение и предупредить потерю веса. Соблюдайте назначения врача, помните, что лучевая терапия поможет вам избавиться от заболевания. Современные методы лучевого лечения во многом лишены недостатков классической дистанционной радиотерапии, поскольку в них используются технологии, позволяющие уменьшить объем общего облучения, минимизируя его воздействие на здоровые ткани.
Пациенты, проходящие лечение на системе Томотерапии, подвержены меньшему количеству побочных эффектов по сравнению с пациентами, получающими обычную лучевую терапию. Лечение хорошо переносится в амбулаторных условиях.
Саркомы мягких тканей – редкое заболевание, которое составляет 1% от всех случаев рака в мире. Они характеризуются высоким риском рецидива – по разным данным от 25 до 60%. Чаще всего причиной гибели пациентов с этим диагнозом становится генерализация опухолевого процесса, то есть его распространение и метастазирование.
Главным методом лечения сарком мягких тканей остается хирургическое вмешательство. В то же время по данным международных рандомизированных исследований лучевая терапия снижает частоту возникновения рецидивов.
На данный момент в клинической практике применяются два варианта лучевой терапии для таких пациентов – до операции и после. Для врачей по всему миру остается открытым вопрос планирования облучения – в каком случае терапию лучше провести до хирургического вмешательства, а в каком – после? Оба метода имеют свои преимущества и недостатки.
Так, предоперационная терапия снижает биологическую агрессивность опухоли и ее размеры. Предоперационное облучение также характеризуется высокой точностью доставки дозы и может способствовать запуску естественного иммунного ответа организма человека. Главный недостаток такого метода – значительное увеличение послеоперационных осложнений, которые связаны с облучением здоровых тканей вокруг опухоли. Послеоперационная лучевая терапия, которая направлена на опухолевое ложе и окружающие ткани, снижает риски рецидива и метастазирования.
Сочетание этих двух видов облучения позволило бы использовать преимущества обоих методов. Однако, если выполнять такое лечение в стандартных объемах, указанных в клинических рекомендациях, пациент получит непереносимо высокую лучевую нагрузку.
— Мы встаём перед выбором – либо проводить предоперационную лучевую терапию, рассчитывая на её иммунологические феномены, и на то, что она уменьшит размеры опухоли; либо проводить послеоперационную лучевую терапию, которая защитит от рецидивов.
Наш научный коллектив решил изучить возможность комбинированного подхода, чтобы пациент получал одновременно плюсы и предоперационного облучения и послеоперационной лучевой терапии, — разъяснил Сергей Николаевич Новиков, д.м.н., заведующий отделением радиотерапии, заведующий научным отделением радиационной онкологии и ядерной медицины НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, руководитель исследования.
В 2017 году группа ученых отделения радиотерапии и хирургического отделения опухолей костей, мягких тканей и кожи Центра онкологии им. Н.Н. Петрова начала работать над научным исследованием, целью которого было проанализировать целесообразность и безопасность комбинации пред- и послеоперационной лучевой терапии у пациентов с саркомами мягких тканей конечностей.
Чтобы реализовать научный эксперимент, ученые разработали протокол лечения, рассчитали допустимые дозы облучения и выбрали методы облучения пациентов. Опираясь на опыт коллег, в качестве предоперационного лечения врачи выбрали стереотаксическую абляционную лучевую терапию, которая должна проводиться исключительно в пределах опухолевых тканей и места операции. Этот метод позволяет снизить риск послеоперационных осложнений на здоровых тканях, сделать более четкими границы опухоли, что важно во время проведения операции, запустить иммунный ответ организма и снизить риск метастазирования.
Лечение по разработанному протоколу в рамках исследования прошли 14 пациентов с диагнозом саркома мягких тканей. Они получили предоперационную стереотаксическую лучевую терапию, хирургическую операцию, а также стандартное послеоперационное облучение. Каждый больной наблюдался в послеоперационном периоде от 13 до 30 месяцев. В это время лишь в двух случаях (14%) были зафиксированы тяжелые осложнения, при этом ни у кого из пациентов не было зафиксировано рецидива заболевания. В 2020 году ученые провели промежуточный анализ результатов научной работы.
— Мы достигли главной цели исследования – убедились в технической возможности проведения предоперационной и послеоперационной лучевой терапии, а также доказали, что данный подход не приведёт к увеличению осложнений и он безопасен для больных, — разъяснил Сергей Николаевич Новиков. – В какой-то степени это новый подход, который позволяет существенно расширить список задач, которые мы сможем решать с помощью лучевой терапии. Мы рассматриваем его как модель, которую можно будет внедрить и при лечении других онкологических заболеваний, например, рака легкого.
Промежуточные результаты первой в мире научной работы о возможности и безопасности сочетания пред- и послеоперационной лучевой терапии опубликованы в мае 2021 года в журнале Radiotherapy and Oncology.
Ознакомиться с текстом научной статьи можно зде сь
Работа над новым протоколом продолжается.
Лучевая терапия
Лучевая терапия (ЛТ) – один из локальных (местных) способов лечения онкологических заболеваний, при котором точно подведенные высокие дозы облучения (радиации) используются для уничтожения опухолевых клеток. Подобное излучение, но в гораздо меньших дозах, применяется при проведении рентгенологических исследований, например, флюорографии, компьютерной томографии (КТ) и так далее. Для проведения ЛТ применяются рентгеновские лучи, гамма-лучи и заряженные частицы.
Как работает лучевая терапия?
Для деления любой клетки, как нормальной, так и опухолевой, необходимо «дублирование» цепочек ДНК (особые молекулы, которые используются для хранения генетической информации в клетках). Принцип действия ЛТ основан на её повреждающем действии на цепочки ДНК, за счет прямого разрушения связей между основаниями ДНК или образования заряженных частиц (свободных радикалов). Клетки с поврежденным ДНК не способны размножаться, поэтому они вступают в клеточный цикл (начинают процесс деления), клетка останавливается «на половине пути» и погибает. Следствием этого является то, что ЛТ не способна уничтожить опухолевые клетки мгновенно, их гибель происходит постепенно, в течение дней или недель после проведения облучения.
Облучение повреждает не только опухолевые, но и нормальные клетки, что является причиной развития нежелательных явлений и осложнений проведения ЛТ (подробнее – ниже). Врач-радиолог обязательно учитывает данный факт при планировании лечения, стараясь максимально защитить нормальные ткани за счет точного подведения пучка облучения, а также ограничения дозы облучения – максимальная переносимая доза радиации для здоровых тканей выше, чем для опухоли.
Для чего применяется лучевая терапия?
Применение ЛТ может уничтожать опухолевые клетки или замедлять их рост. ЛТ применяется как самостоятельный метод лечения, а также и в составе комплексной терапии – в сочетании с хирургическим и/или лекарственным методами. Можно выделить две основные цели её проведения:
Какие бывают виды лучевой терапии?
Выделяют дистанционную (наружную) ЛТ и внутриполостную ЛТ. Для проведения дистанционной ЛТ используют внешние источники облучения, пример того, как они могут выглядеть представлен на Рисунке 1 (изображен линейный ускоритель). При их работе электрическая энергия применяется для создания пучка высокоэнергетических субатомных частиц, которые и оказывают основные эффекты лучевой терапии. При проведении этого вида лечения облучению подвергается только та часть тела, в которой расположена опухоль.
Рисунок 1. Пример внешнего вида устройства
для проведения дистанционной лучевой терапии
При внутренней лучевой терапии (брахитерапия) источник радиоактивного облучения помещается внутрь человеческого тела. Для этого применяются различные радиоактивные материалы и способы их размещения. Например, при раке предстательной железы радиоактивный материал размещают внутри опухолевой ткани (такой вид лечения также называют интерстициальной брахитерапией). При проведении брахитерапии при раке шейки матки источник радиоактивного излучения размещают непосредственно в полости матки.
Используемые при проведении этого вида лечения радиоактивные изотопы помещают внутрь небольших частиц, которые вводятся в необходимое место с помощью специальных устройств, например катетеров или игл. В процессе естественного полураспада радиоактивных изотопов высвобождается радиоактивная энергия, которая и оказывает противоопухолевое действие. После завершения процесса распада, введенные элементы перестают быть радиоактивными и не оказывают какого-либо вредного действия на окружающие ткани.
В некоторых случаях применяют сочетание дистанционной и внутренней ЛТ, данный подход получил название «сочетанная» лучевая терапия.
Отдельным подвидом ЛТ является системная лучевая терапия. Для этого применяют радиофармацевтические препараты, например, моноклональные антитела (особые молекулы, которые распознают «мишени» в опухолевой ткани и прикрепляются к ним), соединенные с радиоактивными молекулами. Такой подход применяется для точной доставки облучения к опухолевым клеткам. Другим примером является проведение терапии радиоактивным йодом (131I) у пациентов с диагнозом рака щитовидной железы. Клетки щитовидной железы захватывают изотопы радиоактивного йода и гибнут вследствие облучения.
Каким образом осуществляется подготовка к лучевой терапии?
Перед проведением лучевой терапии врач-радиолог определяет необходимые дозы ЛТ и планирует какой объем ткани попадет в зону облучения, после чего выполняется «разметка».
После завершения этапа планирования лучевой терапевт оценивает необходимую дозу облучения и необходимое количество дозы ЛТ. Доза ЛТ наиболее часто измеряется в греях (Гр). Как правило, проведение ЛТ занимает достаточно длительный срок, облучение проводится 5 дней в неделю, и продолжается в течение нескольких неделю. Одна доза (фракция) дается 1 раз в день. Это служит двум основным целям: дать время нормальным тканям восстановится после повреждающего действия ЛТ, одновременно повышая вероятность того, что наибольшее количество опухолевых клеток окажется уязвимыми к ней.
Доза облучения, которая дается за один сеанс, обозначается термином «разовая очаговая доза (РОД)», курсовая доза – «суммарная очаговая доза (СОД»). Вы можете встретить данные аббревиатуры в вашей медицинской документации. Разделив СОД на РОД вы узнаете какое количество фракций облучения было или будет использовано в процессе вашего лечения.
Можно ли проходить повторные курсы лучевой терапии?
Если какая-либо часть тела подвергалась воздействию ЛТ и уже получила максимальные переносимые для здоровой ткани дозы, повторное облучение этой зоны противопоказано вследствие опасности развития необратимого повреждения здоровой ткани. В то же время, если возникает необходимость проведения ЛТ на другую зону, это может быть выполнено при наличии соответствующих показаний.
Каковы возможные побочные эффекты лучевой терапии?
Вследствие повреждающего действия на нормальные ткани, ЛТ вызывает ряд побочных эффектов. Они могут быть ранними (острыми), возникающими на фоне лечения или вскоре после его завершения, и отсроченными (хроническими), развитие которых может происходить спустя месяцы или даже годы после завершения ЛТ.
Индивидуальный риск развития острых и отсроченных побочных эффектов предсказать невозможно. Возникающие побочные эффекты зависят от облученного участка тела, разовой и суммарной использованных доз, а также наличия хронических заболеваний, вредных привычек, образа жизни, наследственной предрасположенности, а также точности соблюдения рекомендаций лечащего врача.
Острые нежелательные явления обусловлены повреждением быстро делящихся клеток нормальных тканей, к ним относятся раздражение кожных покровов в зоне облучения, нарушение функции слюнных желез, потеря волос при облучении головы или шеи, проблемы с мочеиспусканием при облучении нижних отделов живота. Большинство острых явлений проходят спустя некоторое время после завершения ЛТ.
Часто на фоне проведения ЛТ пациенты отмечают повышенную утомляемость и развитие общей слабости, возможно также развитие тошноты и/или рвоты, особенно в случае облучения области живота и головного мозга. Для предотвращения их развития применяются специальные противорвотные лекарственные препараты. Обязательно сообщите своему врачу, если у вас отмечается тошнота и/или рвота на фоне ЛТ.
К поздним осложнения лучевой терапии, которые, в прочем, отмечаются не у всех больных, относят:
Около 50% онкологических пациентов проходят лучевую терапию на том или ином этапе своего лечения.
