При каких тромбоцитах нельзя делать операцию
Изменения в системе гемостаза сопровождают практически любое оперативное вмешательство. Их направленность и выраженность зависят от многих факторов: характера патологии, объема и травматичности оперативного вмешательства, органоспецифических параметров (разные органы и ткани обладают различной тромбопластиновой и фибринолитической активностью), индивидуальных особенностей пациента, используемых компонентов анестезиологического пособия и т. д.
Классификация периоперационных нарушений свертывания крови выглядит следующим образом.
Наследственные нарушения гемостаза:
— болезнь Виллебранда (БВ).
Приобретенные нарушения гемостаза:
— периоперационный фон антикоагулянтов/антиагрегантов;
— травматическая (гемодилюционная) коагулопатия;
— приобретенные тромбоцитопении и тромбоцитопатии.
Э тиология и патогенез нарушений системы гемостаза
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови является одним из наиболее часто встречающихся нарушений системы гемостаза. Синдром характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови, образованием множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток (тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов), которые образуются в капиллярах и вызывают блокаду микроциркуляции органов [1, 2].
Считается, что ДВС-синдром возникает в результате дисбаланса между системами коагуляции и антикоагуляции, с одной стороны, и фибринолизом — с другой. Это становится понятным, если учесть, что тромбин, отображающий коагуляционную систему, и плазмин, характеризующий фибринолитическую систему, являются ключевыми медиаторами ДВС-синдрома. Тромбин приводит к патологической внутрисосудистой циркуляции сгустков фибрина, отложению их и тромбоцитов в зоне микроциркуляции, потреблению факторов коагуляции. Плазмин разрушает фибриноген, фибрин и факторы коагуляции, производя фибрин-мономеры и D-димеры, характерные для ДВС-синдрома. Активация фибринолиза при прокоагулянтном сдвиге является компенсаторной реакцией организма, направленной на восстановление сосудистой проходимости и предотвращение полиорганной недостаточности. Генерализованная гиперактивация фибринолиза может сама по себе являться индуктором патогенеза ДВС-синдрома, например при лейкозах, простатэктомии, искусственном кровообращении, печеночной недостаточности, длительных оперативных вмешательствах [3—5].
ДВС-синдром — неспецифическое нарушение системы гемостаза, являющееся наиболее частым осложнением большинства патологических процессов, которое в свою очередь становится важнейшим звеном механизма прогрессирования, резкого отягощения, а зачастую и неблагоприятного исхода болезни. Наиболее частые причины развития ДВС-синдрома представлены ниже [1, 2].
— повреждения центральной нервной системы;
— гемолитические трансфузионные реакции;
— острое отторжение трансплантата.
— преждевременная отслойка плаценты;
— предлежание плаценты, нарушения плацентации, прорастание плаценты;
— эмболия околоплодными водами;
— прерывание беременности (терапевтическое);
— утопление, особенно в пресной воде;
— укусы некоторых змей.
По данным Н.А. Воробьевой и С.И. Капустина [6], обнаружена связь полиморфных вариантов гена PAI-1 с клинической картиной тяжести ДВС-синдрома. Аллель 4G гена PAI-1 встречается у больных с ДВС-синдромом, для которого характерны значительная депрессия активности фибринолиза и максимальная выраженность симптомов ПОН.
Классификация ДВС-синдрома [7]:
— явный (клинический) (характерно наличие генерализованного или локального тромбогеморрагического синдрома);
— неявный (лабораторный) (характерно наличие лабораторных нарушений без клинической манифестации).
Печеночная коагулопатия. Механизм развития [8]:
— снижение синтеза факторов коагуляции;
— синтез дефектных факторов коагуляции (патологический фибриноген);
— дефицит витамина K (пищевой дефицит, нарушенный синтез витамина к — зависимых факторов, нехватка желчных солей — обструктивная желтуха);
— тромбоцитопения (гиперспленизм с секвестрацией тромбоцитов, снижение продукции тромбопоэтина);
— сниженная деградация активированных факторов коагуляции (ДВС-синдром);
— повышенная активация фибринолитической системы — гиперфибринолиз.
Клиническая характеристика: экхимозы, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение из варикозных вен, носовое кровотечение, кровоточивость из мест венепункций, кровотечения, вызванные процедурами.
Уремическая коагулопатия. Дисфункция тромбоцитов и снижение взаимодействия стенки сосуда и тромбоцитов (один из возможных механизмов этого — повышение синтеза и экспрессии оксида азота эндотелием) — основные причины кровотечений при уремии. Агрегация тромбоцитов может ингибироваться такими веществами, как гуанидин-янтарная кислота, фенолы, мочевина и «молекулы средней массы» в концентрациях, обнаруженных при уремии. Остаточное количество гепарина, используемого при гемодиализе, также может вносить вклад в геморрагические проявления при уремии. Определенный вклад в геморрагии вносит анемия: патогенетические механизмы этого неясны, но после гемотрансфузии уменьшаются время кровотечения и геморрагический синдром.
У пациентов с уремией выраженность нарушения функции тромбоцитов коррелирует с тяжестью уремии и анемии. На фоне уремии нарушаеются адгезия, активация и агрегация тромбоцитов и повышается продукция тромбоксана A2. Время свертывания крови у большинства пациентов с уремией увеличивается до 30 и более минут [9].
Травматическая коагулопатия. Примерно у трети всех пациентов с травматическими кровотечениями при госпитализации диагностируют коагулопатию. Эта группа пациентов демонстрируют значительное увеличение частоты полиорганной недостаточности и смерти по сравнению с пациентами с похожими травмами при отсутствии коагулопатии. Ранняя острая коагулопатия, связанная с травматическим поражением, была признана многофакторным первичным состоянием, которое является результатом сочетания шока, вызванного кровотечением, образования комплекса тромбин—тромбомодулин в травмированной ткани и активации фибринолитических и антикоагулянтных механизмов (рис. 1) 
Рис. 1. Патонегез развития травматической коагулопатии. [10]. Различные факторы оказывают влияние на тяжесть нарушения коагуляции. С одной стороны, коагулопатия зависит от влияния факторов окружающей среды и терапии, которые способствуют развитию ацидемии, гипотермии, дилюции, гипоперфузии и истощению факторов свертывания крови. С другой стороны, это состояние изменяется под влиянием индивидуальных факторов пациента, включая генетический фон, сопутствующие заболевания, воспаления и лекарственные средства, особенно пероральные антикоагулянты и введение жидкости на догоспитальном этапе.
Тромбоцитопении. Выделяют три патофизиологические причины развития тромбоцитопении: нарушение продукции тромбоцитов, перераспределение тромбоцитов и ускоренное разрушение (табл. 1) 
Таблица 1. Классификация приобретенных тромбоцитопений [11, 12].
Тромбоцитопения не имеет каких-либо специфических симптомов и клинических признаков. Единственным характерным признаком тромбоцитопении является появление петехиальной сыпи на коже и слизистых оболочках. Сыпь обычно наиболее выражена на коже нижних конечностей (из-за высокого гидростатического давления).
Нарушение продукции тромбоцитов может быть обусловлено повреждением костного мозга, в этом случае страдают все три гемопоэтических ростка и развивается аплазия костного мозга (апластическая анемия). Уменьшение содержания мегакариоцитов в костном мозге наблюдается во время лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований; в результате действия ряда токсических веществ, например бензола и инсектицидов; при применении ряда лекарственных препаратов: тиазидных диуретиков, спирта, эстрогенов; при вирусных гепатитах. Инфильтрация костного мозга злокачественными клетками тоже вызывает нарушение тромбопоэза. Опухоли самой кроветворной системы — миелома, острый лейкоз, лимфома, а также миелопролиферативные заболевания также часто приводят к нарушениям тромбопоэза; реже встречаются метастатическая карцинома и болезнь Гоше. Неэффективный тромбопоэз наблюдается также при дефиците витамина B12 и фолиевой кислоты, включая пациентов с алкоголизмом и нарушениями метаболизма фолиевой кислоты. В последнем случае все нарушения образования тромбоцитов быстро регрессируют на фоне адекватной витаминотерапии.
К заболеваниям, обусловленным повышенной скоростью разрушения тромбоцитов неиммунной природы, относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП), гемолитико- уремический синдром (ГУС) и HELLP-синдром. Несмотря на то что патогенез каждого из этих заболеваний отличен от других, все они могут приводить к тромбообразованию и развитию органной недостаточности.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. В симптомокомплекс TTП входят лихорадка; тромбоцитопения без лабораторных признаков ДВС (нормальные ПТВ, АЧТВ и содержание фибриногена); множественные окклюзии мелких кровеносных сосудов (сгустки тромбоцитов) с поражением почек, центральной нервной системы, иногда кожи и дистальных сегментов конечностей; микроангиопатическая гемолитическая анемия (следствие механической фрагментации эритроцитов при прохождении их через закупоренные тромбоцитами артериолы). Однако наиболее часто наблюдаются три симптома: фрагментация эритроцитов, тромбоцитопения и повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови вследствие гемолиза; наличия этой триады симптомов достаточно для постановки диагноза. ТТП может поражать целые семьи; может носить спорадический характер и возникать без видимой причины (идиопатическая ТТП); принимать хронический рецидивирующий характер; развиваться как осложнение после трансплантации костного мозга или побочный эффект при лечении тиклопидином, митомицином С, интерфероном-α, пентостатином, гемцитабином, такролимусом или циклоспорином. ТТП — это наиболее яркий пример повышенного разрушения тромбоцитов вследствие их активации, агрегации и тромбообразования с развитием органной недостаточности. В основе патогенеза лежит снижение активности протеазы, деградирующей фактор Виллебранда (дефицит ADAMTS13), обусловленное мутацией кодирующего ее гена ADAMTS13; это приводит к тому, что в крови постоянно циркулируют сверхкрупные мультимеры фактора Виллебранда.
Гемолитико-уремический синдром. ГУС наиболее часто развивается у детей с диареей, обусловленной Escherichia coli или родственными ей бактериями. Заболевание начинается с развития почечной недостаточности; тромбоцитопения и анемия выражены не так значительно, как при ТТП, кроме того, отсутствует неврологическая симптоматика. За исключением редких случаев тяжелого течения ГУС у новорожденных проведения плазмафереза или трансфузии СЗП не требуется. В большинстве случаев заболевание регрессирует самостоятельно на фоне гемодиализной поддержки, уровень смертности составляет менее 5%. Напротив, у взрослых при инфицировании E. coli может развиваться синдром, сочетающий в себе черты ГУС и ТТП с несколько менее выраженным поражением почек. Уровень смертности среди детей старшего возраста и взрослых более существенный, поэтому лечение должно включать и гемодиализ, и плазмообмен вне зависимости от характера заболевания.
HELLP-синдром. Тромбоцитопения часто осложняет течение беременности. Во время беременности у 6—7% женщин наблюдается умеренная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов от 70 000 до 150 000 в 1 мкл) — она является следствием тех же физиологических изменений, что лежат в основе развития дилюционной анемии беременных. У 1—2% беременных тромбоцитопения сочетается с гипертензией, а у 50% женщин с преэклампсией и к моменту родов развивается ДВС-подобное состояние с тяжелой тромбоцитопенией (уровень тромбоцитов 20 000—40 000 в 1 мкл). Это состояние получило название HELLP-синдром: гемолиз эритроцитов (H — hemolysis) сочетается с повышением уровня печеночных ферментов (EL — liver enzymes) и тромбоцитопенией (LP — low platelet). С точки зрения патофизиологии HELLP-синдром очень похож на ТТП. Для успешного лечения необходимо контролировать артериальное давление пациентки; выздоровление обычно происходит самопроизвольно после завершения родов. Однако у некоторых пациенток после родов может развиваться развернутый симптомокомплекс ТТП—ГУС. Послеродовая ТТП — это тяжелое угрожающее жизни заболевание с плохим прогнозом.
Часто тромбоцитопения развивается при аутоиммунной патологии. Тяжесть ее при этом значительно варьирует. В некоторых случаях уровень тромбоцитов снижается до 1000—2000 в 1 мкл, в других — не опускается ниже 20 000/мкл или вообще может быть почти нормальным. Диагноз иммунной деструкции тромбоцитов выставляется на основании клинических признаков, увеличения количества ретикулярных (содержащих РНК) тромбоцитов в крови и увеличения количества и плоидности мегакариоцитов в костном мозге. Увеличение общей массы мегакариоцитов в костном мозге в отсутствие прочих причин считается признаком компенсации низкого срока жизни тромбоцитов в периферической крови.
Лекарственная аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура. Некоторые лекарственные препараты способны вызывать развитие иммунной тромбоцитопении. Наиболее полно изучено действие хинина, хинидина и седормида. У пациентов развивается тяжелая тромбоцитопения со снижением уровня тромбоцитов ниже 20 000/мкл. Эти лекарственные препараты действуют как гаптены, запуская образование антител, а затем служат как облигатные молекулы для связывания антител с поверхностью тромбоцитов. Даже при первом введении лекарственного препарата уже через несколько часов может развиваться тяжелая тромбоцитопения из-за наличия у пациента готовых антител. Такое развитие событий с разной частотой (0—13%) наблюдается при применении абсиксимаба (реопро) и прочих ингибиторов IIb/IIIa-рецепторов. Стимулировать образование антител способны и некоторые другие препараты: α-метилДОПА, сульфаниламиды, соли золота, однако они не являются облигатными гаптенами.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. У большинства пациентов, получающих нефракционированный гепарин, в течение первого же дня после начала его введения происходит умеренное снижение уровня тромбоцитов — развивается ГИТ I типа (неиммунная ГИТ). Ее развитие вызвано умеренным уменьшением длительности жизни тромбоцитов вследствие пассивного связывания с ними гепарина. Все нарушения преходящи и клинически не значимы. Вторая форма ГИТ — ГИТ II типа, или иммунно-опосредованная ГИТ заслуживает большего внимания. У пациентов, получающих гепарин более 5 дней, могут образовываться антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4, которые способны связываться с Fc-рецепторами тромбоцитов и запускать активацию и агрегацию тромбоцитов. Активация тромбоцитов ведет к новому высвобождению гепарин-тромбоцитарного фактора 4 и образованию микрочастиц тромбоцитов, которые обладают прокоагулянтным действием. Комплекс гепарин-тромбоцитарный фактор 4 связывается с эндотелиальными клетками и стимулирует образование тромбина. In vivo все это приводит к повышенному потреблению тромбоцитов с развитием тромбоцитопении и венозным и/или артериальным тромбозам. Вероятность развития ГИТ II типа варьирует в зависимости от типа и дозы гепарина, а также от продолжительности гепаринотерапии. У пациентов с ГИТ на фоне продолжающейся гепаринотерапии значительно повышается риск тромбозов (абсолютный риск 30—75%).
При введении нефракционированного гепарина на протяжении более 5 дней у пациентов следует рутинно контролировать уровень тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного уровня вне зависимости от абсолютных значений может свидетельствовать о появлении антител ГИТ II типа и диктует необходимость отмены гепарина и замены его на прямой ингибитор тромбина или ингибитор его образования, например фондапаринукс. Острая форма ГИТ II типа может развиваться при повторном введении гепарина в течение 20 дней после его отмены. При наличии у пациента антител повторное введение гепарина может вызывать острую реакцию с развитием тяжелого диспноэ, потрясающего озноба, обильного потоотделения, гипертензии и тахикардии. Продолжение введения гепарина таким пациентам сопряжено с фатально высоким риском тромбоэмболических осложнений.
Иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура. Тромбоцитопения, не связанная с приемом каких-либо лекарственных препаратов, инфекциями или аутоиммунными заболеваниями, обычно классифицируется как идиопатическая тромбоцитопеническая (аутоиммунная) пурпура (ИТП). Диагноз выставляется путем исключения всех возможных причин деструкции тромбоцитов неиммунной и иммунной этиологии. Заболевание у взрослых развивается остро, в большинстве случаев происходит переход в хроническую форму ИТП, при которой для поддержания более или менее нормального уровня тромбоцитов на фоне снижения длительности их жизни происходит повышение скорости продукции новых тромбоцитов костным мозгом. Угроза кровотечений возникает лишь при очень выраженном снижении уровня тромбоцитов. Это отражает повышение скорости производства тромбоцитов костным мозгом и их более высокую функциональную активность, которые компенсируют снижение длительности их жизни вследствие ускоренной деструкции. У пациентов с хронической ИТП уровень тромбоцитов обычно составляет от 20 000 до 100 000 в 1 мкл. В наиболее тяжелых случаях длительность жизни тромбоцитов может уменьшаться до нескольких дней и даже часов; деструкция их происходит главным образом в селезенке. Срок жизни переливаемых донорских тромбоцитов также сокращается.
Тромбоцитопатии [11, 12]. Приобретенные нарушения функции тромбоцитов развиваются на фоне гемопоэтической патологии, системных заболеваний и в результате приема ряда лекарственных препаратов. Зачастую эти нарушения настолько характерны, что для постановки диагноза достаточно лишь наличия определенных клинических условий или сведений о приеме тех или иных лекарственных препаратов.
У пациентов с миелопролиферативной патологией (с истинной полицитемией, миелоидной метаплазией, идиопатическим миелофиброзом, эссенциальной тромбоцитемией, хронической миелогенной лейкемией) часто развиваются нарушения функции тромбоцитов. У некоторых из них значительно повышен уровень тромбоцитов и имеется склонность к повышенной кровоточивости и развитию артериальных и венозных тромбозов или и то, и другое. У пациентов с истинной полицитемией увеличение объема циркулирующей крови и повышение ее вязкости создают дополнительные условия для развития тромбозов. Лабораторные проявления могут значительно варьировать. Наиболее существенные из них заключаются в нарушении адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов.
Некоторые лекарственные препараты также оказывают негативное влияние на функцию тромбоцитов. Хорошо известно о действии на тромбоциты аспирина и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). С точки зрения клиники все эти препараты являются слабыми ингибиторами функции тромбоцитов и сами по себе обычно не вызывают тяжелых кровотечений. Однако на фоне действия других отягчающих факторов (применение антикоагулянтов, нарушение деятельности ЖКТ, хирургические вмешательства) они все-таки способны приводить к развитию кровотечений. Некоторые пищевые продукты и пищевые добавки (витамины С и Е, омега-3 жирные кислоты, гриб китайского черного дерева) также могут оказывать обратимое ингибирующее влияние на тромбоциты. Адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов угнетают также пенициллины (карбенициллин, пенициллин, тикарциллин, ампициллин, нафциллин), цефалоспорины (моксалактам, цефотаксим). Для развития кровотечений на фоне введения антибиотиков требуется наличие дополнительных отягчающих факторов, так как при назначении их относительно здоровым пациентам кровотечений обычно не наблюдается. Существенное влияние на функцию тромбоцитов оказывают декстраны. Гидроксиэтилкрахмалы в меньшей степени влияют на агрегацию тромбоцитов, данный эффект зависит от молекулярного веса крахмалов — наименьшее влияние на функцию тромбоцитов оказывают низкомолекулярные (130/0,4) гидроксиэтилкрахмалы.
Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом антифосфолипидных антител (АФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ), и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к α2-гликопротеин I [13, 14]. АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к тромбофилиям.
Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) характеризуется вовлечением в патологический процесс многих органов за короткий период времени. Гистологическая картина проявляется наличием окклюзии мелких сосудов, и лабораторными маркерами в крови являются АФЛ. С точки зрения патофизиологии КАФС — тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся диффузной тромботической микроваскулопатией. И хотя частота КАФС составляет 1% из всех случаев АФС, они обычно представляют собой жизненно угрожающие состояния со смертельным исходом в 30—50% случаев [15].
Наиболее частыми наследственными нарушениями гемостаза, с которыми возможно столкнуться во время периоперационного периода, являются [16]:
В табл. 2 представлены 
Таблица 2. Частота встречаемости наследственных коагулопатий данные о частоте встречаемости наследственных коагулопатий.
Гемофилия, А [17]. Тяжесть течения гемофилии, А тесным образом коррелирует с уровнем активности фактора VIII. При тяжелом течении активность фактора VIII составляет менее 1% от нормального диапазона ( 
Рис. 2. Дифференциальная диагностика приобретенных нарушений гемостаза (часть 1 — наличие одного лабораторного дефекта). 3) [20, 21]. При проведении диф-диагностики нарушений гемостаза невозможно интерпретировать лабораторные данные без их сопоставления с клиникой.
Рис. 3. Дифференциальная диагностика приобретенных нарушений гемостаза (часть 2 — наличие нескольких лабораторных дефектов).
Тромбоцитарные нарушения на фоне приема лекарственных препаратов
Тромбоциты (кровяные пластинки) – одно из важнейших звеньев свертывающей системы крови. Собираясь и склеиваясь между собой в плотный сгусток на месте нарушения целостности сосуда, они предотвращают опасные для организма кровопотери. Снижение их количества в крови – тромбоцитопения, и/или их функциональная неполноценность – тромбоцитопатии приводят к нарушению гемостаза различной степени выраженности, от легкой кровоточивости до жизнеугрожающих состояний.
Существует целый ряд первичных, как правило, наследственных форм тромбоцитарных нарушений, они также могут развиваться и вторично, вследствие заболеваний – гемобластозов, аутоиммунных и инфекционных патологий, болезней печени и почек, разнообразных интоксикаций, как осложнение гемотрансфузий и многих других причин.
Особую группу составляют нарушения, развивающиеся на фоне приема определенных лекарственных средств. Так, к патологии тромбоцитов может приводить применение следующих фармпрепаратов:
Симптомы
Признаки тромбоцитарных нарушений в первую очередь проявляются в виде так называемого геморрагического синдрома, который в данном случае приобретает некоторые специфические отличия.
Диагностика
Для диагностики тромбоцитарных нарушений необходимы:
— общеклинический анализ крови, причем подсчет тромбоцитов должен осуществляться в ручном режиме;
— изучение морфологии тромбоцитов, в т.ч. под электронным микроскопом;
— определение времени жизни тромбоцитов;
— оптическая агрегометрия, оценка реакции освобождения тромбоцитарных факторов;
— определение уровня сывороточных антител;
— аспирация или трепанобиопсия костного мозга и др. методы.
Лечение
Для ликвидации последствий используются:
Особенности терапии иммунной тромбоцитопении в условиях COVID-19
Семочкин С.В.1,2,3,*, Митина Т.А.4, Толстых Т.Н.3
1ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова»
2МНИОИ им. П.А. Герцена —
филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»
3ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52»
Департамента здравоохранения г. Москвы
4ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского
Введение
Пандемия COVID-19, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2, оказала существенное влияние на тактику лечения целого ряда неинфекционных заболеваний, что, с одной стороны, связано с тяжестью течения самой инфекции у больных с соматической патологией, а с другой стороны, — с вынужденным перераспределением медицинских ресурсов [1]. У больных иммунной тромбоцитопенией (ИТП) существует риск возникновения новых случаев заболевания и рецидивов у ранее диагностированных непосредственно при инфицировании SARS-CoV-2. Кроме того, очевидны сложности лечения сочетанной патологии ИТП и COVID-19 из-за одновременного риска и кровотечений, и тромботических осложнений [2]. Отдельного обсуждения требует изменение тактики ведения ИТП у больных, инфицированных COVID-19.
Цель настоящей работы — обсуждение терапии ИТП в период пандемии COVID-19 в соответствии с собственным опытом и рекомендациями, предложенными отечественными и международными профессиональными медицинскими сообществами.
Тромбоцитопения как гематологическое проявление COVID-19
В основе патогенеза COVID-19 лежит инфицирование вирусом клеток эпителия верхних отделов респираторного и пищеварительного трактов посредством взаимодействия с поверхностными рецепторами (ACE2 и CD147) и сериновой протеазой TMPRSS2.
Последующее распространение SARS-CoV-2 в нижние отделы респираторной системы приводит к поражению альвеолоцитов I и II типов, эндотелиоцитов и тканевых макрофагов легких и гематогенной диссеминации вируса. В результате развиваются системная воспалительная реакция и тяжелые формы пневмонии у 10–15 % больных [3]. Основными осложнениями заболевания являются острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), вторичные бактериальные пневмонии, сепсис, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганная дисфункция [4].
Тромбоцитопения является одним из гематологических проявлений COVID-19. В метаанализе [5] 9 исследований, выполненных в начале 2020 г. (8 — Китай, 1 — Сингапур), из общей когорты 1779 госпитализированных больных авторы выбрали 399 (22,4 %) случаев с тяжелым течением инфекции. Медиана количества тромбоцитов в этой группе составила 31 × 10 9 /л (95% доверительный интервал (ДИ): 29–35 × 10 9 /л).
Тромбоцитопения ассоциировалась с 5-кратным относительным риском (ОР) тяжелого течения COVID-19 (ОР = 5,1; 95% ДИ: 1,8–14,6). По данным другого исследования, умеренная тромбоцитопения имела место у 31,6 % больных в случае легкого и у 57,7 % — тяжелого течения COVID-19 [6]. Медиана времени от начала заболевания до минимального количества тромбоцитов составила 28,3 дня, а длительность периода тромбоцитопении — 4,3 дня [7].
Тяжесть тромбоцитопении коррелирует с прогнозом.
В одном из первых сообщений из провинции Ухань в Китае была установлена ассоциация между увеличением смертности от COVID-19 и уменьшением количества тромбоцитов [8]. В этом сообщении из 1 476 госпитализированных больных выздоровели 1238 (83,9 %) человек, среди них тромбоцитопения была у 10,7 %, в то время как среди 238 (16,1 %) умерших больных тромбоцитопения выявлена у 72,7 % (p 9 /л) и 79 × 10 9 /л (95% ДИ: 43–129 × 10 9 /л) (p 9 /л по сравнению с 1 % подобных случаев тромбоцитопении у выживших (р 9 /л нетипично и встречается лишь у 5 % госпитализированных больных и 8 % больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [4].
В большинстве ситуаций происходит компенсаторное повышение продукции тромбопоэтина и соответствующая активация мегакариоцитов, что позволяет поддерживать тромбоцитопоэз [13]. В аутопсийном материале больных, умерших от COVID-19, обнаружено многократное увеличение количества функционирующих мегакариоцитов и «голых» ядер, завершивших свой функциональный цикл мегакариоцитов в альвеолах легких и костном мозге (рис. 2А, Б) [14].
Лишь в терминальных стадиях COVID-19 формирование легочного фиброза приводит к разрушению мегакариоцитов и нарушению высвобождения тромбоцитов в системную циркуляцию [15]. Уменьшение количества тромбоцитов 9 /л или резкое уменьшение их количества более чем на 50 % за 1–2 дня может указывать на иммунноопосредованную этиологию тромбоцитопении [16].
ИТП является диагнозом исключения, для которого нет абсолютного подтверждающего теста. Наиболее частые причины тромбоцитопении при COVID-19 и подходы к дифференциальной диагностике ИТП суммированы в таблице 1.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) 2-го типа — иммуноопосредованная реакция, возникающая в течение первых 5–14 суток от первого применения гепарина или в течение 24 часов после повторного воздействия [17]. Патология характеризуется выработкой специфичных антител и проявляется уменьшением количества тромбоцитов 9 /л и парадоксальными тромбозами. Лечебная тактика заключается в прекращении терапии гепарином и назначении ингибиторов тромбина (дабигатрана этексилат, ксимелагатран) или прямых ингибиторов фактора Хa (фондапаринукс, ривароксабан, апиксабан).
Тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) следует заподозрить при наличии признаков микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении, лихорадки и поражения жизненно-важных органов, в первую очередь, почек и ЦНС [18]. Диагностическим признаком ТТП служит уменьшение активности металлопротеиназы ADAMTS13 в крови менее 10 %. У больных COVID-19 без ТТП концентрация ADAMTS13 составляет около 20–40 %, что характерно и для других воспалительных состояний [19]. Общие принципы дифференциальной диагностики ИТП, ТТП и ДВС-синдрома представлены в таблице 2.
Медикаментозная тромбоцитопения развивается в среднем через 5–14 дней после начала приема нового препарата или даже через несколько часов, если в прошлом больной уже получал препарат [20].
Медикаментозная тромбоцитопения, как правило, глубокая ( 9 /л) и сопровождается выраженной кровоточивостью. У большинства больных возникают кровотечения из слизистых оболочек (носовые, маточные, желудочно-кишечные), реже — внутричерепные и легочные кровотечения. Из наиболее часто применяемых в терапии COVID-19 препаратов данное нежелательное явление характерно для гидроксихлорохина, моноклональных антител (сарилумаб, канакинумаб), ванкомицина и β-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины) [3].
Таким образом, можно выделить следующие отличительные признаки изменения количества тромбоцитов у больных с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2:
Лечение ИТП в условиях пандемии COVID-19
Подобно другим вирусным агентам SARS-CoV-2 может индуцировать новые случаи ИТП или рецидив ранее диагностированного заболевания [21]. Для определения показаний к началу и выбору терапии ИТП следует придерживаться клинических рекомендаций [22–24], но с учетом особенностей, продиктованных пандемией COVID-19 [16]. Это касается показаний к госпитализации, методов социального дистанцирования, риска тромботических осложнений и иммуносупрессии, связанных с лечением ИТП. Решение о лечении ИТП следует принимать дифференцированно в зависимости от того, является ли больной инфицированным SARS-CoV-2 или свободным от заражения.
Терапии ИТП у SARS-CoV-2-негативных больных
Стандартной терапией первой линии лечения впервые диагностированной или рецидивов ранее диагностированной ИТП является преднизолон, назначаемый в дозе 1 мг/кг массы тела в течение 2 недель [23, 24]. Если ответ на преднизолон получен (тромбоциты > 50 × 10 9 /л), его дозу постепенно уменьшают, чтобы совсем отменить к 6, максимум к 8 неделям, даже если количество тромбоцитов снова начало уменьшаться.
При отсутствии ответа преднизолон полностью отменяют к 3-й неделе. Не рекомендуется превышать суточную дозу преднизолона у взрослых больных более 80 мг/сут вне зависимости от массы тела [23].
Назначение длительных курсов терапии глюкокортикостероидными гормонами (ГКС) следует избегать, хотя у отдельных больных может сохраняться ответ в результате приема небольших доз (5 мг/сут) ГКС. Альтернативным режимом применения ГКС при ИТП является назначение дексаметазона в дозе 40 мг/сут в течение 4 дней. Проводят от 1 до 3 циклов
подобной терапии. Согласно метаанализу 5 рандомизированных исследований, в которые суммарно было включено 459 больных, дексаметазон не увеличивал количество длительных ремиссий, однако частота полных «тромбоцитарных ответов» и профиль токсичности свидетельствовали в пользу применения дексаметазона в высоких дозах [25]. В настоящее время мало известно о том, повышают ли ГКС риск заражения COVID-19, или ухудшается ли течение инфекции после заражения. Экспертами ВОЗ рекомендуется избегать назначения ГКС при наличии альтернативных вариантов лечения [26].
У больных с отрицательным результатом на инфекцию COVID-19 использование агонистов рецепторов тромбопоэтина (рТПО) в качестве терапии первой линии может быть предпочтительным вариантом [16, 27]. Поскольку назначение агонистов рТПО (ромиплостим, элтромбопаг) в первой линии терапии ИТП не прописано в Российских клинических рекомендациях, следует рассматривать региональное финансирование в рамках временных мер в условиях пандемии COVID-19. Для появления эффекта агонистов рТПО требуется 1–3 недели, и, если необходим быстрый эффект, может понадобиться введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) или концентрата тромбоцитов.
ВВИГ назначают при кровотечении, высоком риске геморрагических осложнений и планируемых оперативных вмешательствах, неудачах терапии ГКС или при противопоказаниях к их назначению (сахарный диабет, психические расстройства или острые инфекции) [28].
Применение ритуксимаба приводит к угнетению образования антител и в первой линии не оправдано.
В когортном исследовании, включавшем 694 больных системными воспалительными заболеваниями соединительной ткани, перенесших COVID-19, с помощью многофакторного анализа было показано, что лечение ритуксимабом ассоциировалось с независимым риском (OР = 4,21, 95% ДИ: 1,61–10,98) тяжелого течения инфекции [29]. Не рекомендуется выполнять спленэктомию раньше, чем через 12–24 мес. от момента диагностики ИТП, поскольку возможны ремиссии или стабилизация количества тромбоцитов на безопасном
уровне, не требующем лечения.
Терапии ИТП у SARS-CoV-2-позитивных больных
Тактика терапии ИТП первой линии у больных, инфицированных COVID-19, окончательно не определена и может отличаться от стандартных подходов, выработанных до пандемии [16, 27].
Агонисты рецепторов тромбопоэтина (рТПО) Проблема применения агонистов рТПО заключается в повышенном тромбогенном потенциале данного класса препаратов [30], что может усугубить гиперкоагуляционное состояние при COVID-19.
Гипервоспалительное состояние и «цитокиновый шторм», вызванные вирусной инфекцией SARS-CoV-2, приводят к активации эндотелия и тромбоцитов [31].
Тромбоэмболические осложнения являются характерным осложнением COVID-19. Показано, что венозные и артериальные тромбозы имели место у 31 % больных с пневмонией, обусловленной COVID-19, наблюдавшихся в ОРИТ [32]. С другой стороны, ИТП является заболеванием, при котором существует определенный риск тромботических осложнений. По данным национальных регистров больных ИТП Швеции (n = 2490) и Франции (n = 7205), кумулятивная частота артериальных тромбозов в этой популяции составляет 14,7 и 15,0 случая, венозных — 6,5 и 6,9 случая на 1000 человеко-лет соответственно [33].
Применение агонистов рТПО, вероятно, сопряжено с риском тромбоэмболических осложнений, что, однако, статистически не подтверждено в плацебо-контролируемых исследованиях. Метаанализ 13 клинических исследований применения ромиплостима у 653 больных при 5-летнем периоде наблюдения показал, что частота всех тромботических осложнений составляла 5,9 % в группе ромиплостима и 3,6 % — в группе плацебо (p > 0,05) [34]. В другом метаанализе 8 клинических исследований по применению элтромбопага и ромиплостима, в который суммарно было включено 1180 больных, абсолютный риск тромбозов на терапии агонистами рТПО составил 1,8 (95% ДИ: 0,1–3,3), что также статистически не достоверно [30].
В эксперименте терапия агонистами рТПО не приводила к активации эндотелия и экспрессии молекул адгезии, привлекающих в очаг повреждения тромбоциты и нейтрофилы [35]. По всей видимости, значение имеют дополнительные факторы, повышающие риск тромбозов. Риск тромботических осложнений выше у больных, перенесших спленэктомию [36] и при наличии антифосфолипидных антител [37], а также увеличивается с возрастом [30].
На сегодняшний день нет данных об использовании агонистов рТПО у больных с COVID-19. При применении элтромбопага в 15 % случаев регистрируется гепатотоксичность [38].
Учитывая тромбогенный потенциал и риск печеночной токсичности, назначение агонистов рТПО требует осторожности. Стандартное лечение ГКС представляется более предпочтительным вариантом первой линии терапии. В метаанализе наблюдательных исследований по применению ГКС у больных гриппом был показан повышенный риск
смертности и вторичной инфекции, однако в большинстве включенных исследований сообщалось о больных, получавших высокие дозы ГКС, а качество полученных доказательств оценивалось как очень низкое или низкое [39]. В другой работе влияния на смертность вообще выявлено не было [40]. В исследовании, в которое были включены больные, получавших ГКС для лечения инфекции, вызванной коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (Middle East Respiratory Syndrome — MERS), также не обнаружено влияния на смертность, хотя и было выявлено торможение клиренса MERS-CoV из нижних дыхательных путей [41]. В современных рекомендациях по лечению новой коронавирусной инфекции везде звучит назначение ГКС при тяжелом течении.
Применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) является рекомендуемой опцией, уменьшающей смертность при COVID-19 [30]. НМГ и нефракционированный гепарин (НФГ) обладают противовоспалительными и антитромбоцитарными свойствами, которые могут быть полезными для лечения больных COVID-19. Применение гепаринов должно быть сбалансированным в отношении риска кровотечений больных с тяжелым течением COVID-19, даже если у них нет тромбоцитопении [42]. Если количество тромбоцитов меньше 30 × 109/л, следует использовать прерывистую механическую компрессию ног вместо
назначения гепаринов [43].
Клиническое наблюдение 1
Женщина, 57 лет, в октябре 2020 г. была госпитализирована в стационар ГКБ № 52 с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, среднетяжелого течения. Анамнез инфекции на момент обращения составил 5 дней.
Амбулаторно принимала геделикс, витамин D3, ингавирин и галавит. Больная в течение нескольких лет наблюдалась по поводу умеренной тромбоцитопении, но лечения по этому поводу не требовалось. При поступлении в стационар предъявляла жалобы на повышение температуры тела максимально до 38,5 °С, слабость, диарею, боли в мышцах и грудной клетке при дыхании. Имелся геморрагический синдром в виде петехий и экхимозов на коже грудной клетки, верхних и нижних конечностей. В легких — аускультативно везикулярное дыхание, хрипов нет, частота дыхания — 20 в минуту, по данным пульсоксиметрии, насыщение гемоглобина кислородом — 98 %. Печень, селезенка, лимфатические узлы были не увеличены.
В гемограмме: гемоглобин — 128 г/л, лейкоциты — 4,6 × 10 9 /л, лимфопения — 0,9 × 10 9 /л, тромбоцитопения — 21 × 10 9 /л.
В биохимическом анализе крови: общий белок — 71 г/л, альбумин — 43,4 г/л, мочевина — 6,7 ммоль/л, креатинин — 75,9 мкмоль/л, общий билирубин — 6,9 ммоль/л, мочевая кислота — 273 мкмоль/л, глюкоза — 3,2 ммоль/л, сывороточное железо — 4,7 мкмоль/л, ферритин — 205 мкг/л, общая железосвязывающая способность сыворотки — 63,0 мкмоль/л, трансферрин — 252 мг/дл, коэффициент насыщения трансферрина железом — 8 %, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 19,5 ед./л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 16 ед./л, щелочная фосфатаза — 72 ед./л, гамма-глютамилтранспептидаза — 44 ед./л, ЛДГ — 155 ед./л, С-реактивный белок (СРБ) — 12,2 (0–5) мг/л.
Коагулограмма: фибриноген — 3,1 (2,0–4,0) г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — 30 сек, протромбиновое время (ПВ) — 12 сек. Тест на РНК SARS-CoV-2 в мазке со слизистой носоглотки — позитивный. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлена картина, характерная для вирусной пневмонии COVID-19 (КТ 1–2) (рис. 3).
Антитела к нуклеокапсиду SARSCoV-2: IgM — 0,48 ( 9 /л.
Генетического материала цитомегаловируса, вирусов Эпштейна — Барр, герпес-вирусов 1-го и 2-го типов в костном мозге с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) не обнаружено. Вирусные гепатиты В и С, ВИЧ были исключены. Была диагностирована хроническая ИТП, ухудшение течения во время COVID-19.
Проводилась терапия дексаметазоном в дозе 6 мг/сут с 1-го по 7-й дни и антибактериальная терапия (амоксициллин/сульбактам, левофлоксацин).
С целью контроля «цитокинового шторма» использовался левилимаб — моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6. Получен полный «тромбоцитарный ответ» (тромбоциты — 170 × 10 9 /л).
При контрольной КТ отмечена выраженная положительная динамика изменений в легких.
Антитела к нуклеокапсиду SARS-CoV-2: IgM — 3,00 ( 9 /л (палочкоядерные — 1 %, сегментоядерные — 83 %, лимфоциты — 9 %, моноциты — 7 %), тромбоцитопения — 3 × 10 9 /л.
Из биохимических параметров отмечалось повышение АЛТ — 50 ед./л и ЛДГ — 543 ед./л. В коагулограмме: фибриноген — 2,7 г/л, АЧТВ — 25,5 сек, ПВ — 12,3 сек, D-димер — 2653 нг/мл.
Тест на РНК SARS-CoV-2 в мазке со слизистой носоглотки — отрицательный.
В миелограмме: бластные клетки — 0,4 %, костный мозг —нормальной клеточности, токсическая зернистость в единичных нейтрофилах, эритропоэз — без особенностей, количество мегакариоцитов — уменьшено до 5 × 106/л, видимой «отшнуровки» тромбоцитов от цитоплазмы мегакариоцитов не было. Активность ADAMTS13 в плазме крови составила 114 %. Исключены вирусные гепатиты В и С, ВИЧ.
Ситуация была расценена как ИТП, ассоциированная с перенесенной COVID-19. Был проведен курс терапии дексаметазоном в дозе 40 мг/сут в течение 4 дней.
Ответ не получен. Безопасное количество тромбоцитов поддерживалось за счет трансфузий концентратов тромбоцитов. В качестве «второй линии» была начата терапия элтромбопагом в дозе 50 мг/сут. Через неделю применение агонистов рТПО получен «тромбоцитарный ответ» (тромбоциты — 286 × 10 9 /л).
В данном клиническом наблюдении дифференциаль-
ный диагноз проводился между ИТП, ассоциированной с инфекцией SARS-CoV-2, и лекарственно-индуцированной тромбоцитопенией, связанной с применением антибиотика пенициллинового ряда. Тромбоцитопения является самым частым гематологическим побочным эффектом комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты [45]. Для пенициллинов и цефалоспоринов характерен гаптеновый механизм индукции тромбоцитопении. В конкретном случае возникновение тромбоцитопении укладывается в 14-дневный период после завершения терапии препаратом. Характерным является отсутствие существенного ответа на ГКС [46], уменьшение количества мегакариоцитов в пунктате костного мозга, выраженные тромбоцитопения ( 9 /л) и кровоточивость [47].
Доступных тестсистем для определения таргетных аутоантител в случае лекарственной тромбоцитопении не существует, как и специфических методов терапии. Диагноз лекарственно-индуцированной тромбоцитопении выглядел более убедительным, в связи с чем прием элтромбопага был остановлен на 10-й день. «Тромбоцитарный ответ» сохраняется при сроке наблюдения 2 мес.
Клиническое наблюдение 3
Мужчина, 35 лет, без предшествующих хронических заболеваний, в мае 2020 г. был госпитализирован в одну из больниц г. Москвы после эпизода судорожного синдрома. При поступлении предъявлял жалобы на спонтанное возникновение синяков на коже, слабость, пошатывание при ходьбе и онемение пальцев левой руки. Температура тела — 36,6 °С.
Отмечался геморрагический синдром в виде многочисленных петехий и экхимозов на коже по всему телу, частота дыхательных движений — 20 в минуту. АД — 120/80 мм рт. ст. Печень, селезенка, лимфатические узлы не пальпировались. Обращала на себя внимание дисметрия слева по данным координационных проб и пошатывание в пробе Ромберга.
В гемограмме: гемоглобин — 146 г/л, лейкоциты — 10,6 × 10 9 /л, тромбоциты — 5 × 10 9 /л.
Коагулограмма и биохимический анализ крови были без отклонений от нормы.
По данным КТ диагностировано нетравматическое субдуральное и субарахноидальное кровоизлияние.
Вирусные гепатиты В и С, ВИЧ — исключены.
У больного была диагностирована впервые выявленная ИТП, осложненная внутричерепным кровоизлиянием.
В качестве первой линии проведено два цикла терапии дексаметазоном (40 мг/сут × 4 суток). Количество тромбоцитов кратковременно повышалось максимально до 40–43 × 10 9 /л. Вслед за ГКС было выполнено два введения ромиплостима в дозе 3 мкг/кг (250 мкг) с интервалом в 1 неделю с достижением полного «тромбоцитарного ответа». Неврологические нарушения
и геморрагический синдром были купированы. В течение последующих 1,5 мес. количество тромбоцитов оставалось в переделах нормальных значений (152–288 × 10 9 /л) без какой-либо терапии.
Ухудшение состояния произошло в августе 2020 г., когда возникли жалобы на повышение температуры тела до 37,8 °С, сухой кашель, общую слабость, потерю обоняния и вкуса.
Инфекция COVID-19 подтверждена тестом на РНК SARS-CoV-2 мазка слизистой носоглотки.
Возобновился геморрагический синдром.
В связи с рецидивом тромбоцитопении амбулаторно выполнено еще два введения ромиплостима. Через сутки больной был госпитализирован в гематологическое отделение ГКБ № 52. При поступлении в клинической картине преобладали носовые кровотечения, кожный геморрагический синдром и глубокая тромбоцитопения.
В гемограмме: гемоглобин — 133 г/л, лейкопения — 3,6 × 10 9 /л, лимфопения — 0,8 × 10 9 /л и тромбоцитопения — 5 × 10 9 /л.
В биохимическом анализе крови: общий белок — 71,4 г/л, альбумин — 45,1 г/л, мочевина — 4,6 ммоль/л, креатинин — 93,6 мкмоль/л, общий билирубин — 11,6 ммоль/л, глюкоза — 6,7 ммоль/л, ферритин — 244 мкг/л, АСТ — 23 ед./л, АЛТ — 56 ед./л, щелочная фосфатаза — 70 ед./л, ГГТП — 50 ед./л, ЛДГ — 245 ед./л, натрий — 143 ммоль/л, калий — 3,6 ммоль/л, хлориды — 105 ммоль/л, СРБ — 0,2 мг/л, интерлейкин-6 — 2 пг/мл, прокальцитонин — 0,49 нг/мл.
Коагулограмма: фибриноген — 3,24 г/л, АЧТВ — 28 сек, ПВ — 11,7.
По данным КТ в легких выявлены единичные очаги уплотнения по типу «матового стекла», соответствующие вирусной пневмонии COVID-19 (КТ 1).
Органы брюшной полости и малого таза были без патологических изменений, за исключением незначительной спленомегалии. КТ-признаков внутричерепного кровоизлияния
не было. В миелограмме: бластные клетки — 0,8 %, костный мозг — пониженной клеточности, мегакариоциты — 20 × 10 9 /л.
Иммунофенотипирование мононуклеаров костного мозга — без патологических находок. Цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, герпес-вирусы 1-го и 2-го типов в материале костного мозга при ПЦР-исследовании не обнаружены.
Антитромбоцитарные антитела в сыворотке крови 1000 % от контроля, растворимый гликокалицин — 180 %.
Гормоны щитовидной железы — в норме.
Ситуация была расценена как рецидив ИТП, «запущенный» COVID-19. Длительность анамнеза ИТП составила 3–4 мес., что соответствовало персистирующей форме заболевания. По поводу COVID-19 больной получал иммуносупрессивную (тофацитиниб 20 мг/сут × 4 суток), детоксикационную и антикоагулянтную терапию. В связи с рецидивом тромбоцитопении проведено два цикла терапии преднизолоном в высоких дозах (160 и 180 мг/сут) и одно введение ВВИГ в дозе 400 мг/кг (суммарно — 30 г). Клинические проявления COVID-19 полностью исчезли в течение 2 недель, после чего на контрольной КТ не было признаков поражения легких. Антитела к нуклеокапсиду SARSCoV-2: IgM — 1,37 ( 150 × 10 9 /л).
При назначении агонистов рТПО следует учитывать, что «тромбоцитарный ответ» не может быть получен быстро, требуется до 2–3 недель для достижения таргетного количества тромбоцитов. Указанный временной интервал должен быть «прикрыт» средствами неотложной терапии, такими как ГКС и ВВИГ. В данном клиническом наблюдении также нельзя полностью исключить вклад иммуносупрессивного эффекта терапии тофацитинибом.
Описание одного такого случая в литературе имеется [48], однако в представленном нами наблюдении применение тофацитиниба было кратковременным и ориентированным лишь на лечение «цитокинового шторма», вызванного COVID-19.
Ромиплостим способен индуцировать «тромбоцитарный ответ» у 79–88 % больных ИТП, однако для поддержания длительного ответа у большинства пациентов требуется постоянное лечение [49]. Формально ромиплостим зарегистрирован в России и других странах для лечения взрослых больных хронической ИТП после спленэктомии, резистентных к другим видам лечения (ГКС, ВВИГ), или в качестве терапии «второй линии»
у больных с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к ее удалению. Постепенно накапливаются данные, подтверждающие, что у отдельных больных, даже с рецидивирующей или рефрактерной формами ИТП, может сохраняться ответ после прекращения терапии агонистами рТПО [50]. Повторное применение агонистов рТПО в случае рецидива тромбоцитопении столь же эффективно, как и первое, что послужило обоснованием концепции «назначения по требованию» в ситуации нетяжелой ИТП [51].
В реальной практике применение агонистов рТПО не ограничивается хронической ИТП.
Эффективность применения ромиплостима при персистирующей ИТП была продемонстрирована в исследовании Amgen 20080435 (фаза 2) [52]. В общей сложности в протокол было включено 75 взрослых больных ИТП, которым не выполнялась спленэктомия, медиана длительности анамнеза заболевания составила 11 мес. (межквартильный интервал — 8–12 мес.). Согласно условиям протокола, спустя 24 нед терапии у больных, у которых сохранялся ответ (тромбоциты 50 × 10 9 /л), проводили постепенную отмену препарата, снижая дозу каждые 2 недели. Оказалось, что в случае персистирующей ИТП возможно достичь стабильного ответа у 31 % больных, не требуя в обозримом периоде наблюдения какого-либо лечения (рис. 6).
Поэтому ранний перевод на агонисты рТПО больных с ИТП и неэффективностью стандартной терапии «первой линии» (ГКС, ВВИГ), тем более уже переболевших COVID-19, выглядит оправданным и рациональным. В случае персистирующей ИТП попытка постепенной отмены ромиплостима возможна после относительно продолжительного периода лечения, поскольку ремиссии у большинства больных наблюдались после 24 недель терапии.
ВВИГ остается опцией для клинических ситуаций, когда требуется незамедлительное повышение количества тромбоцитов для остановки кровотечения или в качестве средства «второй линии» при неэффективности ГКС. Применение адекватных доз ВВИГ 1 г/кг 1–2 дня или 400 мг/кг в течение 5 дней сопряжено с существенными финансовыми затратами, что ограничивает широкое использование данной опции.
Роль ВВИГ в лечении больных тяжелой инфекцией COVID-19 неизвестна. В небольшом ретроспективном исследовании из китайской провинции Ухань было показано, что применение ВВИГ в качестве дополнительного метода лечения пневмонии COVID-19 в течение 48 часов после поступления в ОРИТ может уменьшить потребность в искусственной вентиляции легких и способствовать более раннему выздоровлению больных [53]. Однако можно предположить, что, поскольку в стандартном ВВИГ нет адекватных титров нейтрализующих антител к SARS-CoV-2, его применение вряд ли окажет биологическое воздействие на COVID-19.
Ритуксимаб
Применение ритуксимаба вызывает длительную деплецию В-клеток и может само по себе приводить к серьезным инфекционным осложнениям. Влияние ритуксимаба на риск заражения COVID-19 неясно.
Ритуксимаб может подавить нормальную продукцию антител и таким образом ослабить защиту против SARS-CoV-2 [54]. До тех пор, пока нет дополнительной информации, следует избегать применения ритуксимаба у впервые выявленных больных ИТП и больных с рецидивами ИТП на всем протяжении пандемии COVID-19 в тех ситуациях, когда это возможно.
Иммунодепрессанты
Обобщенные данные по иммунокомпрометированным больным, включая лиц со злокачественными опухолями, ВИЧ и первичными иммунодефицитами, реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и солидных органов, получающих иммуносупрессивную терапию, показывают, что нет особенностей клинических проявлений COVID-19 по сравнению с больными в общей популяции [55]. В то же время у больных онкологическими заболеваниями и у реципиентов органов выше риск тяжелого течения COVID-19 и летальность. Поэтому во время пандемии COVID-19 правильным представляется избегать применения иммунодепрессантов у больных ИТП.
Трансфузии концентратов тромбоцитов
Трансфузия донорских тромбоцитов не рекомендуется для использования у больных ИТП, у которых нет признаков кровотечения. Лишь в одном ретроспективном исследовании, включавшем 40 больных ИТП, совместное применение трансфузий концентратов тромбоцитов и ВВИГ привело к прекращению кровотечения и быстрому увеличению количества тромбоцитов и сопровождалось минимальными побочными эффектами [56]. У больных ИТП, инфицированных SARS-CoV-2, трансфузии концентратов тромбоцитов могут привести к усугублению протромботического состояния, характерного для COVID-19, а у больных ИТП донорские тромбоциты будут потребляться слишком быстро, чтобы оказать какую-либо пользу. Переливание донорских тромбоцитов следует проводить только в том случае, если считается, что кровотечение опасно для жизни или локализуются в критическом месте.
Лечение хронической ИТП вне рецидива
Лечение больных со стабильным течением хронической ИТП не следует модифицировать под влиянием пандемии. Больные должны продолжать получать свои привычные препараты, даже если это ГКС или иммунодепрессанты. Нет данных о том, что больные, перенесшие спленэктомию, имеют повышенный риск инфицирования SARS-CoV-2. В отношении этих
больных следует продолжить тактику своевременного профилактического назначения антибиотиков и вакцинации против пневмококка, гемофильной инфекции типа B и менингококка. Ревакцинация через 5 лет требуется только против пневмококка. Больные ИТП, не нуждающиеся в лечении в течение последних 12 мес. или постоянно получающие агонисты рТПО, также не относятся к группе повышенного риска заражения COVID-19 и должны соблюдать стандартные меры профилактики инфекции, как все другие люди.
Вакцинация больных ИТП против COVID-19
Данных по вакцинации больных ИТП против COVID-19 нет. Вакцинация может обсуждаться только у больных со стабильным течением ИТП и безопасным количеством тромбоцитов, которые не нуждаются в терапии или получают эффективную терапию, например агонистами рТПО. В настоящее время в России доступны для масштабного вакцинирования
населения два препарата.
Вакцина «Спутник V» (Гам-Ковид-Вак) состоит из двух компонентов. В состав компонента I входит рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 26-го серотипа, несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2, в состав компонента II — вектор на основе аденовируса человека 5-го серотипа, несущий ген бе лка S вируса SARS-CoV-2 [57].
Теоретически аденовирусы, в том числе аденовирус человека 5-го серотипа, сами по себе способны индуцировать тромбоцитопению, что было показано как в эксперименте,
так в клинических исследованиях. Механизм тромбоцитопении заключается в деструкции тромбоцитов макрофагами печени и селезенки, активированными аденовирусом [58].
С практической точки зрения риск этого осложнения невелик. Согласно данным исследования 1–2-й фазы, тромбоцитопения возникла у 1 (5 %) человека после введения компонента I вакцины «Гам-Ковид-Вак» и у 1 (5 %) из 20 здоровых добровольцев — после введения компонента II [57].
Возможно, что это был один и тот же испытуемый, но из публикации это не ясно. Важно, что все лабо(1–2-й степени токсичности). В исследовании 3-й фазы вакцины «Гам-Ковид-Вак» в общей сложности было привито 14 964 взрослых добровольца. Ни одного случая тромбоцитопении на столь репрезентативной выборке доложено не было [59].
Вакцина «ЭпиВакКорона» представляет собой химически синтезированные пептидные антигены S-белка вируса SARS-Cov-2, конъюгированные с белком-носителем [60]. Никаких указаний на нежелательные явления, за исключением реакций в месте инъекции и кратковременного повышения температуры тела, нет.
На основании ограниченных данных, полученных на здоровых добровольцах, сложно выработать рекомендации по вакцинированию больных ИТП.
Решение о вакцинации больных ИТП следует принимать индивидуально с учетом всех возможных рисков.
Не вызывает сомнения, что польза вакцинации в период пандемии COVID-19 превышает риски рецидива тромбоцитопении, вероятность которого, по всей видимости, крайне мала.
Таким образом, основываясь на международных рекомендациях [16, 27] и собственном опыте, можно сделать следующие выводы:
При меньшем количестве тромбоцитов следует ограничиться прерывистой механической компрессией ног до тех пор, пока нельзя будет использовать гепарины.
Источник: Журнал «Гематология и трансфузиология» №1, 2021
