Титрование дозы препарата что это
Цели лекарственной терапии должны быть установлены до начала лечения. Они могут состоять из экстренной корректировки серьезного патофизиологического процесса, облегчения острых либо хронических симптомов или изменения суррогатных конечных точек (АД, ХС плазмы или MHO), что связано с предпочтительными исходами в заданной популяции.
Уроки CAST и применения инотропных препаратов должны заставить врачей относиться скептически к терапии, направленной на суррогатные конечные точки при отсутствии контролируемых клинических исследований.
Когда целью лечения является экстренная корректировка физиологических нарушений, препарат следует вводить в/в в дозах, подобранных для достижения быстрого терапевтического эффекта. Такой подход целесообразен, когда польза превосходит риск. Как было сказано ранее о лилокаине, большие дозы препарата, вводимые в/в, несут риск усиления лекарственной токсичности, поэтому даже в случае самого экстренного назначения препарата этот подход не будет правильным. Исключением является аденозин, который следует вводить быстро болюспо, т.к. он за короткое время и повсеместно элиминируется из плазмы, его захватывают практически все клетки, поэтому медленное введение или инфузия редко позволяют достичь необходимых высоких концентраций в области воздействия (например, коронарной артерии, кровоснабжающей атриовентрикулярный узел, для купирования аритмии).
Время, необходимое для достижения равновесной концентрации в плазме, определяется периодом полувыведения. Введение ударной дозы может сократить это время, но только в случаях, если кинетика распределения и выведения известна изначально и выбран правильный режим насыщения, иначе возможен избыток или недостаток введения во время фазы насыщения, Таким образом, начало терапии с использованием стратегии насыщения возможно только в случае экстренного назначения.
Кривые доза-ответ отражают взаимосвязь дозы препарата и ожидаемой кумулятивной степени желательного и нежелательного эффектов. По оси X представлена дистанция между этими кривыми, называемая терапевтическим коэффициентом (индексом или окном), которая указывает на вероятность определения постоянною режима дозирования, позволяющего достичь эффект без нежелательных явлений.
Препараты с особенно широким терапевтическим коэффициентом можно вводить в случайные интервалы, даже если препарат быстро элиминируется.
При серьезных ожидаемых нежелательных эффектах наиболее подходящая стратегия лечения состоит в следующем: низкие стартовые дозы и оценка необходимости повышения доз, когда достигнут стабильный эффект препарата. Этот подход имеет преимущество, т.к. минимизирует риск дозозависимых нежелательных эффектов, но требует титрации доз для достижения эффективности. Примером служит соталол: поскольку риск пируэтной ЖТ повышается с дозой препарата, стартовая доза должна быть низкой.
При ожидаемой относительно малой и легко управляемой токсичности необходимо начинать лечение с больших доз, чем минимальные, для достижения терапевтического эффекта, допуская риск нежелательных эффектов; некоторые АГП назначают именно таким образом. Тем не менее должно стать правилом использование наименьших доз для снижения токсичности, особенно непредсказуемой и не связанной с известным фармакологическим действием.
Иногда увеличение дозы в широком терапевтическом интервале не приводит к желаемым эффектам и отсутствию нежелательных явлений. В этих условиях врач должен быть готов к возможности межлекарственных взаимодействий на фармакокинетическом и фармакодинамическом уровнях. В зависимости от природы ожидаемой токсичности возможно повышение дозы, выходящее за границы обычною терапевтического интервала, но только в том случае, если ожидаемая токсичность несерьезна и легко преодолима.
Университет
Назначая мочегонные препараты, специалисты исходят преимущественно из собственного клинического опыта. При этом известно, что применение диуретиков у имеющих признаки задержки жидкости чревато побочными эффектами (дегидратация, гипокалиемия, нарушения ритма сердца). Особенно сложно контролировать результаты лечения врачам амбулаторной практики: существенную часть ответственности за прием препаратов они вынужденно делегируют пациентам и их родственникам.
Предлагаемый алгоритм назначения диуретической терапии при СЗЖ создан на основании исследований, рекомендаций, клинического опыта и призван оптимизировать ведение этой сложной категории больных в амбулаторных условиях.
Основные правила назначения мочегонных препаратов при СЗЖ Терапия мочегонными препаратами должна начинаться только при наличии симптомов и признаков задержки жидкости, к которым относятся:
• появление или усиление одышки инспираторного характера, тахипноэ (ЧДД >16 в минуту);
• пароксизмальное ночное удушье;
• пароксизмальный ночной кашель (в отсутствие ХОБЛ);
• необходимость поднимать изголовье, чтобы спать (возможно ортопноэ);
• появление периферических отеков;
• скопление жидкости в полостях (асцит, гидроторакс, гидроперикард);
• увеличение веса на 2 кг за 1 неделю;
• набухание и пульсация шейных вен (венный пульс);
• влажные хрипы в легких;
• увеличение прямого размера печени;
• рентгенологические признаки застоя в малом кругу кровообращения (венозная гипертензия);
• повышенное давление наполнения левого желудочка.
Если перечисленные признаки и симптомы развились в течение 1–3 дней, сопровождаются тахикардией, гипотонией, то подобное состояние должно расцениваться как острая декомпенсация сердечной деятельности.
В этом случае предлагаемый алгоритм неприменим и, как правило, рациональное ведение больного в амбулаторных условиях не представляется возможным.
Если СЗЖ появился в результате хронической сердечной недостаточности, то диуретики надо назначать в комбинации с терапией иАПФ (при их непереносимости антагонистами рецепторов к ангиотензину II, бета-адреноблокаторами и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР)).
Диуретики при СЗЖ следует использовать непрерывно, мочегонную терапию проводить ежедневно. Прерывистые курсы диуретиков провоцируют гиперактивацию нейрогормональных систем и могут способствовать прогрессированию СЗЖ.
Важно ежедневное взвешивание. Максимально допустимое снижение веса — 1 кг/сут, в амбулаторных условиях — не более 0,5 кг/сут. Дегидратация и избыточный диурез более опасны, чем сам отечный синдром.
Назначение и титрование дозы диуретиков на повышение требуют обязательного контроля уровня электролитов крови, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), продолжительности интервала QT не реже 1 раза в неделю. После стабилизации состояния определять уровни калия и креатинина/СКФ можно 1 раз в 3–6 месяцев.
При достижении клинического эффекта (уменьшение проявлений СЗЖ, увеличение толерантности к физическим нагрузкам) необходимо начинать титрование дозы мочегонного «на понижение» с ежедневным контролем веса. Если состояние пациента стабилизируется, разрешено даже отменить диуретик (больного регулярно наблюдать). При назначении активной диуретической терапии важно помнить об особенностях водно-солевого режима. Оптимальный диурез достигается, если лечение проводят на фоне диеты с обычным количеством натрия при легком снижении объема выпиваемой жидкости (1–1,2 л/сут). Т. е. целесообразно не резко уменьшать потребление соли, а лишь ограничить жидкость.
Алгоритм назначения мочегонных препаратов
Если СЗЖ приводит к незначительному ограничению физической активности пациента, что соответствует II ФК ХСН, для принятия решения о выборе диуретических средств необходимо оценить функцию почек и принимаемую базовую терапию (рис.).
Диуретическую терапию предпочтительно начинать со стартовых доз петлевых диуретиков (ПД). Прием тиазидных диуретиков (ТД), если их назначали ранее, можно продолжить при развитии СЗЖ у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сохраненной функцией почек. ТД безопасны только в комбинации с иАПФ или АРА. Особое внимание уделяется дозе. Для лечения ХСН рекомендованы дозы гидрохлортиазида (ГХТ) от 25 мг и выше. В этом диапазоне он может приводить к выраженным метаболическим нарушениям, в частности гипокалиемии, гипонатриемии, возникновению новых случаев сахарного диабета. Доза гидрохлортиазида 12,5 мг/сут, которая, как правило, назначается в комбинации с иАПФ/АРА в качестве антигипертензивного средства, обладает слабым мочегонным эффектом.
Достижение положительного диуреза с помощью ТД сопряжено с более высокой вероятностью гипотонии, чем использование ПД. Снижение АД является независимым фактором негативного прогноза у больных с ХСН — основной причиной СЗЖ.
Следует особо отметить, что даже при умеренно выраженной хронической болезни почек (ХБП) эффективность ТД уменьшается, а снижение СКФ менее 30 мл/мин/ 1,73 м2 является абсолютным противопоказанием к их назначению.
Все перечисленное в значительной степени сужает роль ТД в современных схемах лечения СЗЖ. Они могут быть включены в состав комбинированной диуретической терапии при неэффективности больших доз ПД.
При выявлении клинически выраженного СЗЖ возможно продолжение приема ТД, если они были назначены в составе комбинированной антигипертензивной терапии у пациента с АГ при сохранении САД > 140 мм рт. ст. и СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2. Однако в этой ситуации для устранения признаков задержки жидкости необходимо присоединить ПД в стартовых дозах. СКФ рассчитывают по формуле MDRD. СКФ = 186 (креатинин (в мкмоль/л) / 88) – 1,154 (возраст (в годах) – 0,203) (для женщин результат умножают на 0,742). Расчет клиренса эндогенного креатинина (КК) может быть проведен по формуле Кокрофта–Голта (Сосkcrоft–Gаult): КК = (140 – возраст) вес (в кг) / креатинин 1,22 (для мужчин); КК = (140 – возраст) вес / креатинин 1,03 (для женщин).
Терапия ТД требует на первых этапах ежедневного контроля электролитов из-за высокого риска развития гипокалиемии, что сложно организовать в амбулаторных условиях.
Если у пациента имеются значительные ограничения физической активности или клиническая картина СЗЖ проявляется в покое (III–IV ФК), то необходимо начать мочегонную терапию со стартовых доз ПД (табл.).
Преимущество стоит отдавать ПД с большим периодом полувыведения и предсказуемой абсорбцией из ЖКТ. Удлинение интервала высвобождения молекул мочегонного препарата, достигаемое благодаря использованию особой матрицы, снижает пик концентрации препарата в крови и увеличивает время максимальной концентрации препарата. В связи с этим при применении таких препаратов (торасемид замедленного высвобождения) развивается более мягкий и предсказуемый диуретический эффект, в меньшей степени ухудшающий качество жизни. Кроме того, торасемид замедленного высвобождения уменьшает риск развития у пациента пикообразного натрийуреза, который может привести к поражению почечных канальцев, а также компенсаторной активации САС и РААС, что снижает результат диуретической терапии.
При неэффективности стартовых доз ПД они должны быть удвоены, но превышать максимально допустимые нельзя. Если в качестве стартового препарата выбран фуросемид, то предпочтительно перейти на торасемид из-за более высокой биодоступности у больных с отечным синдромом (соотношение доз торасемида к фуросемиду составляет примерно 1:4). Если высокие дозы ПД не приводят к купированию проявлений СЗЖ, то рекомендовано присоединить ингибитор карбоангидразы — ацетазоламид. Этот препарат, помимо мочегонного действия, обладает способностью изменять рН мочи в кислую сторону и может привести к восстановлению чувствительности к ПД. Обычно соблюдается следующая схема: ацетазоламид 250 мг 2–3 раза в сутки 3–4 дня (1 раз в 2–3 недели). Если терапия не привела к значительному улучшению состояния больного и у него сохраняется ограничение физической активности на уровне II–IV ФК, требуется назначение или увеличение доз АМКР вплоть до максимальных.
• Увеличение доз АМКР при СЗЖ допускается до 200 мг/сут для верошпирона. Доза препарата должна быть разделена на 2 приема: утром и в обед.
• Увеличение доз АМКР допускается только в ситуации, когда ХБП не тяжелее 3-й стадии, а уровень калия нормальный или пониженный.
• Строго обязателен лабораторный контроль калия и креатинина (СКФ). При уровне калия более 5,0–5,5 ммоль/л доза АМКР уменьшается вдвое. При снижении СКФ < 10 мл/мин/ 1,73 м2 требуется отмена АМКР.
• При более значимом отклонении уровня калия от нормы — более 5,5 ммоль/л — проводится коррекция дозы вплоть до отмены препарата, назначается диета с низким содержанием калия.
• После снижения дозы на 50% повторное увеличение дозы АМКР возможно спустя 1 месяц при условии стойкой нормокалиемии.
• При стабильном состоянии и отсутствии колебаний уровня креатинина контроль уровня калия должен осуществляться 1 раз в 3 месяца.
• Необходимо помнить, что сочетание иАПФ и АМКР всегда должно рассматриваться как потенциально приводящее к гиперкалиемии. Неэффективность всех перечисленных мероприятий требует оценки возможных причин рефрактерности к диуретической терапии. Причинами отечного синдрома, рефрактерного к комбинированной диуретической терапии могут быть:
• замедление всасывания диуретиков (преимущественно фуросемида) в ЖКТ у пациентов с асцитом и анасаркой;
• неконтролируемый прием NaCl;
• текущая терапия НПВС;
• прогрессирование почечной недостаточности;
Следующий этап лечения СЗЖ должен включать внутривенное болюсное или капельное введение диуретиков (фуросемида), а при необходимости и комбинацию ПД и ГХТ.
Вполне вероятно, что в данной ситуации на первый план выходит низкое системное АД. В этом случае важно не дальнейшее наращивание диуретической терапии, а усиление плазмотока через почку, что достигается введением прессорных аминов.
Также высока вероятность потребности в немедикаментозных методах борьбы с СЗЖ — гемодиализ, ультрафильтрация и др. На этом этапе продолжать амбулаторное ведение больного нереально, тактика его дальнейшего лечения выходит за рамки настоящего алгоритма.
Очевидно, что в представленном алгоритме не рассмотрены все возможные клинические ситуации. Он не отменяет необходимости индивидуального подхода с учетом основного и сопутствующего заболеваний, условий проживания пациента и опыта лечащего врача. Однако обозначает основные направления для поиска рациональных решений при ведении больных с синдромом задержки жидкости в амбулаторной практике.
Александр Бова, доктор мед. наук, профессор, заслуженный врач Республики Беларусь,
Сергей Трегубов,ассистент кафедры военно-полевой терапии БГМУ
Медицинский вестник, 6 августа 2014
Невропатический болевой синдром при болях в спине
Опубликовано в журнале:
«Трудный пациент», 2011, ТОМ 9, № 1, с. 17-23
А.Н.Баринов
Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова
По своему биологическому происхождению боль можно расценивать в качестве «парламентера болезни», выдвигающего сознанию ультиматум об опасности и неблагополучии в организме, направленный на мобилизацию защитных процессов, восстановление поврежденной ткани и нормальной жизнедеятельности. Без сохранности восприятия боли существование человека и животных невозможно: боль формирует целый комплекс защитных реакций, направленных на устранение повреждения [1].
Различают острую (длящуюся до 10 дней) и хроническую (продолжающуюся более 3-х месяцев) боль, механизмы развития которых принципиально различаются. Если в основе острых болей лежит, чаще всего, реальное повреждение тканей организма (травма, воспаление, инфекционный процесс), то в генезе хронической боли на первый план выходят изменения в центральной нервной системе, вызванные длительным непрекращающимся потоком болевой импульсации от поврежденного органа. Таким образом, при хронической боли часто наблюдается ситуация, когда реальное повреждение тканей уже отсутствует, а боль продолжается, как бы «оторвавшись» от первоначальной причины болезни, и став самостоятельным заболеванием.
Традиционно считается, что лечение боли должно в первую очередь воздействовать на этиологические факторы, например, компенсацию разницы длины ног, лечение дегенеративных изменений хряща фасеточных суставов, удаление грыжи межпозвоночного диска и так далее, однако этиотропная терапия часто не прекращает ни острую, ни хроническую боль. Это связано с тем, что в основе острых болей, чаще всего, лежит воспаление, а это значит, что необходимы противовоспалительные препараты для быстрого купирования болевого синдрома. Основой же хронических болей являются изменения в центральной и периферической нервной системе (периферическая и центральная сенситизация, снижение нисходящих ингибирующих влияний антиноцицептивной системы), которые, как бы «отрывают» боль от первопричины заболевания, делая ее самостоятельной болезнью.
Необходимо отметить, что НСПВС не рекомендуются для применения более 10-14 дней. Если недельный курс приема препарата не купирует болевой синдром, то это должно побудить врача пересмотреть тактику лечения с привлечением невролога, который поможет разобраться в структуре болевого синдрома с целью выявления признаков «серьезной патологии» и выяснить причины неэффективности НСПВС в каждом конкретном случае. А причин такой неэффективности может быть несколько: плохое кровоснабжение в очаге воспаления (тогда противовоспалительный препарат можно ввести адресно прямо в эпицентр боли и воспаления путем блокады с местными анестетиками под ультразвуковым или рентгеноскопическим контролем) или стойкий спазм паравертебральных мышц с формированием порочного круга «боль-спазм-боль». При мышечно-тонических болевых синдромах и при хронификации боли в спине НСПВС становятся не эффективны в качестве монотерапии. Они просто не способны «успокоить» расторможенные отделы нервной системы.
При отсутствии противопоказаний желательно дополнить лечение немедикаментозной терапией: тепловыми физиопроцедурами, мануальной терапией, вакуумным и ручным массажем [1, 6]. В некоторых случаях релаксации паравертебральных мышц и восстановление микроциркуляции в миофасциальных триггерных зонах удается достичь без дополнительного медикаментозного воздействия при применении вышеуказанных физиотерапевтических методов и ударно-волновой терапии.
Дополнительным и наиболее эффективным консервативным методом терапии скелетно-мышечных болей в спине на любом этапе лечения оказывается локальное инъекционное введение (блокада) кортикостероидов (например, бетаметазона) в очаг воспаления или дегенеративно-дистрофического процесса (рис. 1). Такой способ введения применяется для глюкокортикоидов (эпидурально, фораминально, параартикулярно в фасеточные суставы, в миофасциальные триггерные точки и др.) и местных анестетиков [6, 8]. Однако проведение блокад требует наличия специальных навыков у врача, осуществляющего эту процедуру, а также дорогостоящей аппаратуры, обеспечивающей правильное попадание иглы в пораженную область (рентгенографической установки с электронно-оптическим преобразователем или ультразвукового сканера), поэтому методика блокад пока не распространена повсеместно.
Рис. 1. Блокада фасеточного сустава.
Рис. 2. Денервация фасеточного сустава L4-L5 слева
Примечание. Стрелкой показан коагулируемый фасеточный нерв.
Таким же образом определяется прогноз эффективности внутридисковой электротермической аннулопластики (рис. 3), лазерной вапоризации или холодноплазменной аблации межпозвонкового диска при радикулопатии. Если интрафораминальное введение анестетика под контролем компьютерной томографии (рис. 4) устраняет болевой синдром, то проведение вышеуказанных малоинвазивных пункционных нейрохирургических воздействий также будет эффективным [7].
Рис. 3. Внутридисковая радиочастотная электротермическая аннулопластика
Рис. 4. Селективная фораминальная блокада
А. Схема проведения блокады
Б. Введение иглы в межпозвонковое отверстие под КТ-контролем
В. Введение раствора анестетика с рентгенконтрастным препаратом (омнипак)
Вопрос о проведении пункционных или открытых нейрохирургических вмешательств при болях в спине ставится в случае неэффективности правильно проводимой консервативной терапии в течение 3 мес [1, 6]. К сожалению, нередко оперативное вмешательство проводится при отсутствии должных показаний (прогрессирующий парез иннервируемых пораженным корешком мышц конечности, тазовые нарушения, перемежающаяся хромота, вызванная стенозом позвоночного канала), что чревато формированием хронического постдискэктомического болевого синдрома, обусловленного множеством факторов (нарушением биомеханики движения в оперированном сегменте позвоночника, спаечным процессом, хроническим эпидуритом и т. п.).
Ограничивающим фактором применения антидепрессантов и антиконвульсантов первого поколения (например, карбамазепина) в лечении радикулопатии является наличие выраженных побочных явлений (сонливость, потеря координации движений, повышение артериального давления, задержка мочи и т. д.) и синдрома отмены (возобновление болей, развитие тревоги, психомоторного возбуждения и даже судорожных припадков при резком прекращении приема этих лекарств). К дополнительным недостаткам антидепрессантов можно отнести нелинейность фармакокинетики, т.е. при приеме небольших доз концентрация вещества в плазме может быть больше, чем при приеме больших доз.
Продолжительность лечения препаратом Габагамма (габентин) пациентов с радикулопатией нейропатического генеза составляет в среднем 6 нед с последующей медленной отменой препарата. Начальная доза препарата составляет 300 мг/сут с дальнейшим титрованием дозы (табл. 1) до 1800 мг/сут.
Таблица 1. Подбор дозы препарата Габагамма (габапентин) в стандартных случаях
Начальное титрование дозы (первая неделя)
Таблица 2. Подбор дозы препарата Габагамма (габапентин) у крупных пациентов
| Начальное титрование дозы (1-я неделя) | Коррекция дозы | ||||
| Доза | 1-й день | 2-й день | 3-й день | доза | 2-я неделя |
| 1200 мг | 400 мг 1 раз в день | 400 мг 2 раза в день | 400 мг З раза в день | 2400 мг | 800 мг З раза в день |
Таким образом, Габагамма (габапентин) обладает большим потенциалом для лечения невропатического болевого синдрома при радикулопатиях в комбинации с другими методами лечения.
Анализ литературных данных, касающихся диагностики и лечения боли, а также наш собственный клинический опыт показывают, что ни один из отдельно применяющихся методов хирургического, фармакологического, физического или психологического лечения хронической боли не может сравниться по своей эффективности с многопрофильным подходом, применяющимся в специализированных клиниках боли, когда все вышеуказанные методы, назначенные вместе в одном комплексе, взаимно усиливают (потенцируют) друг друга. При этом риск возникновения побочных явлений существенно снижается за счет снижения доз и сокращения курса приема аналгетиков.
