Метформин и старение
Источник: Karger
Метформин периодически рекомендуется в качестве препарата «против старения», основываясь на доклинических экспериментах на животных и многочисленных ретроспективных исследованиях, связанных с положительным влиянием метформина на здоровье людей с диабетом 2 типа. Крупные проспективные, плацебо-контролируемые исследования на данный момент либо планируются, либо находятся на начальном этапе.
Препараты против старения — это в первую очередь бизнес. Долголетие, молодость и здоровье
В обзоре 2017 года перечислены 16 биотехнологических компаний, которые разрабатывают лекарства для борьбы со старением и/или возрастными заболеваниями, 5 компаний «больших данных» по борьбе со старением и 7 компаний по производству стволовых клеток. Среди 5 компаний, работающих с большими данными, — Calico Life Sciences LLC, «один из проектов Google Moonshot».
Уникальные особенности голого землекопа (грызун) заключаются в том, что он живёт примерно в 10 раз дольше, чем мышь, почти не заболевает раком и будто не подчиняется закону смертности Гомпертца.
Препараты фисетин, рапамицин и метформин часто рассматриваются в клинических исследованиях как средства для борьбы с возрастными заболеваниями. При проведении доклинических исследований на лабораторных мышах (иногда генетически модифицированных) основными показателями эффективности препарата являются увеличение продолжительности жизни и долгосрочное отсутствие симптомов возрастных заболеваний.
Долголетие и увеличение продолжительности жизни
Продление жизни (замедление старения с помощью лекарств, ограничений в питании и так далее) занимает важное место в aging-исследованиях. В 2009 году рапамицин был использован на мышах в возрасте 600 дней — продолжительность жизни увеличилась на 28 и 38% у мужских и женских особей. Недавно было предложено использование препарата, аналогичного рапамицину для профилактики болезни Альцгеймера.
Омоложение и клеточное старение
Термин «омоложение» используется в основном, когда вопрос касается сенолитиков. Одним из признаков старения является увеличение количества «стареющих» клеток. Данный процесс является необратимым, и многие возрастные заболевания связаны с клеточным старением. Ассоциированный со старением секреторный фенотип (далее — SASP) стареющих клеток может воздействовать и на соседние, здоровые клетки, вызывая старение.
Соединения, которые избирательно удаляют стареющие клетки у грызунов, классифицируются как сенолитики; соединения, которые подавляют SASP, называются сеноморфики. Физетин — один из сенолитиков, испытанный в клинических условиях. Данное соединение изначально было запатентовано для улучшения памяти, а затем попало в число «геронейропротекторов». Продаётся физетин как нутрицевтик (например, под торговым названием Novusetin).
Заинтересованная публика, по-видимому, проверила ClinicalTrials.gov на предмет проводимых исследований и сразу же начала принимать физетин, часто вместе с кверцетином и никотинамидадениндинуклеотидом (NADH), ежедневно или два раза в неделю (как в клиническом исследовании), и сообщила о результатах своих наблюдений на сайте.
Здоровье
Мэтт Кеберлейн недавно предложил перестать «делить» здоровье на 2 состояния: хорошее и плохое. Тем не менее такие определения используются в многочисленных доклинических исследованиях, чтобы подчеркнуть, что вмешательство (с помощью лекарства или иным способом) продлевает не только продолжительность жизни, но и процент времени без каких-либо проблем со здоровьем.
В отличие от рапамицина, где данные доклинических испытаний на мышах и других организмах показывают, что препарат увеличивает продолжительность жизни, таких данных касаемо метформина крайне мало. Рапамицин также немного увеличивает продолжительность периода без болезней у червей, мух, мышей, крыс и собак.
Механизм действия метформина
Метформин эффективно работает только при диабете 2 типа или преддиабете. Обычная доза препарата составляет около 2г в день. Неизвестно, где именно проявляет активность препарат (цитозоль, митохондрия, эндоплазматический ретикулум или эндо-/лизосомы). Ранее предполагалось, что печень является основным органом-мишенью препарата. Эта точка зрения изменилась, так как в настоящее время признано, что кишечник отвечает за большую часть противодиабетической (и профилактической) активности.
Активность аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФК) увеличивается при постоянном введении метформина в скелетные мышцы человека и жировую ткань.
24 июня 2015 года Нир Барзилей (Медицинский колледж им. Альберта Эйнштейна, Нью-Йорк, США) встретился с сотрудниками FDA, чтобы обсудить ныне знаменитое исследование Targeting Aging with Metformin. Само название исследования уже звучит немного странно, будто старение можно лечить как любое другое заболевание. Задача FDA — регулировать лекарства и устройства для лечения заболеваний или помощи в их диагностике, но в действующей Международной классификации болезней и проблем со здоровьем (МКБ-10) «старение» не рассматривается как заболевание. Предпринимаются усилия включить его в МКБ-11, окончательный вариант которого ожидается в январе 2022 года.
Следует отметить, что эффективность метформина для профилактики диабета и снижения веса у пациентов с ожирением была доказана в клинических испытаниях. Тем не менее использование метформина «не по назначению» отдельно или в сочетании с другими препаратами для диабетиков пользуется популярностью для эффективной профилактики диабета, а также для лечения метаболического синдрома, ожирения или синдрома поликистозных яичников.
Дискуссии насчет исследования TAME ведутся уже почти 4 года. Американская федерация исследований в области старения как спонсор уже гарантировала 35 миллионов долларов США.
Также грант (40 млн. долл. США) был предложен NIH. Нир Барзилей надеялся, что исследование уже будет в процессе к концу 2018 года, но оно еще не было внесено в список в ClinicalTrials.gov по состоянию на апрель 2019 года и протокол исследования не является общественным достоянием. В любом случае, будет интересно сравнить результаты с исследованием физетина.
19 февраля 2019 года началось исследование VA-IMPACT. Планируется изучить 7868 пациентов с предиабетом и атеросклеротическими заболеваниями в течение 4,5 лет. Группа участников будет разделена на тех, кто принимает метформин и тех, кому даётся плацебо.
В случае исследования TAME планируется, что в нём примут участие 3000 пожилых людей (65–79 лет) без диабета, а также люди, «обременённые хроническим заболеванием».
Недавнее исследование GLINT (метформин/плацебо), проведённое с участием пожилых пациентов с ожирением с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и недиабетической гипергликемии, пришло к выводу, что для получения значимых результатов только по ССЗ требуется 20000 участников.
«Корреляция ≠ причинно-следственная связь»
Существует множество метаанализов и систематических обзоров положительного влияния метформина при раке, сердечно-сосудистых заболеваниях и деменции. Метформин обычно рекомендуется/предпочтителен при избыточной массе тела/ожирении и способствует потере веса. Также важным фактором возможности использования метформина является то, что его выписывают только людям с нормальной функцией почек. Могут существовать и другие факторы, которые влияют на результаты, особенно в исследованиях «случай-контроль».
В зависимости от того, включены ли только РКИ или добавлены когортные исследования и исследования случай-контроль, риск заболевания раком либо не снижается, либо значительно снижается в случае пациентов, принимающих метформин. Что касается ССЗ, анализ 2012 года показал, что метформин не влиял на риск смертности от всех причин. Более поздний мета-анализ РКИ показал незначительную пользу метформина в случае инсульта.
Если в обзор включаются обсервационные исследования, отмечаются случаи возникновения или распространенность «болезней старения» (рак, сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, переломы или когнитивные нарушения), результаты показывают, что диабетики, принимающие метформин, имели более низкий уровень смертности от всех причин и развития любого рака даже по сравнению с общей контрольной группой не диабетиков.
Campbell et al. пришли к выводу, что «снижение смертности от всех причин и болезней старения, связанных с использованием метформина, позволяет предположить, что метформин может продлевать жизнь и положительно влиять на здоровье, действуя в качестве геропротекторного агента».
Таким образом, TAME, GLINT, VA-IMPACT пока что лишь предполагают, что возможны некоторые улучшения при приёме определенных веществ, но исследования займут несколько лет.
Метформин как средство против старения у микроорганизмов
В качестве обоснования актуальности исследования TAME было указано, что «метформин модулирует биологию старения и продолжительность жизни у организмов». К сожалению, никаких доказательств найдено не было. Исключением является Caenorhabditis elegans, но современные данные подтверждают наличие косвенного механизма.
C. elegans: неплохо, но противоречиво
Средняя максимальная продолжительность жизни червя, питающегося живыми бактериями (E. coli), составляет 30 дней; средняя продолжительность жизни составляет 20 дней. Наиболее тщательно изучены долгоживущие черви «мутанты» с удвоением максимальной продолжительности жизни до 60 дней.
Использование метформина в случае Drosophila melanogaster не демонстрирует увеличение продолжительности жизни червя и улучшение показателей здоровья. Как оказалось, крайне важно учитывать дополнительные внешние факторы, в случае с C. elegans это свет, так как он может усилить окислительный стресс (который можно предотвратить с помощью антиоксидантов), может влиять на продолжительность жизни и может объяснить некоторые неоднозначные результаты/интерпретации различных лабораторий.
D. melanogaster: метформин сокращает продолжительность жизни и токсичен
В случае с D. melanogaster метформин не увеличивал продолжительность жизни ни самцов, ни самок мух. В совокупности нет никаких доказательств того, что метформин увеличивает продолжительность жизни дрозофилы, к тому же для неё он токсичен.
Mus musculus: мало или нет доказательств увеличения продолжительности жизни
0,1% метформина незначительно влияло на продолжительность жизни взрослых инбредных мышей (Martin-Montalvo et al). Но вот National institute on aging interventions testing program не удалось повторить данные результаты, касающиеся увеличения продолжительности жизни. Уменьшение продолжительности жизни мышей было отмечено в 3 других экспериментах.
Эти негативные результаты цитируются редко, скорее всего, поскольку они не соответствуют взглядам авторов. Важным моментом, который следует учитывать, является температура окружающей среды, при которой содержатся мыши. При комнатной температуре наблюдается увеличение продолжительности жизни. В термонейтральной среде показатели продолжительности жизни уже другие.
Выводы, рекомендации и перспективы
Обоснование текущих или запланированных исследований с использованием метформина почти исключительно основано на наблюдениях потенциально положительного влияния его в случае диабетиков. Его эффективность в исследованиях с участием пожилых людей еще не доказана. Метформин связан с более высоким риском дефицита витамина B12 и витамина B6, что может привести к увеличению риска когнитивной дисфункции. Большую обеспокоенность вызывают результаты небольших испытаний, в которых тестировалось влияние метформина на метаболические реакции при физических нагрузках.
Применение метформина у пожилых пациентов, перенесших инфаркт миокарда
Уже к середине XX столетия стало понятно, что ОИМ является основной причиной смертности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Метформин – единственный препарат класса бигуанидов, который применяется в клинической практике в течение длительного времени и достоверно снижает частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска. Кардиопротективные свойства метформина не связаны с его антигипергликемическим эффектом. Отмечено, что он может уменьшать размер инфаркта миокарда у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом (СД) 2 типа, а также оказывает положительное влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний путем улучшения липидного профиля, снижения проявлений окислительного стресса и усиления устойчивости сосудов к повреждению. Выявлено, что при длительном применении метформин снижает частоту миокардиальной ишемии, замедляет прогрессирование толщины интимы-медии сонной артерии и улучшает периферический артериальный кровоток. Все эти факторы способствуют замедлению развития атеросклероза и, как следствие, предупреждают развитие инфаркта миокарда у пациентов высокого риска.
Известно, что гипергликемия у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе с острым инфарктом миокарда (ОИМ), ассоциирована с высоким риском ранних и отдаленных сердечно-сосудистых событий у пациентов с известным СД 2 типа.
В настоящее время можно говорить о многократном улучшении кардиологической помощи с выделением нескольких основополагающих этапов, таких как появление отделений неотложной терапии для пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (эра отделений неотложной терапии, 1962-1984 гг.), активное применение тромболитических препаратов (тромболитическая эра, 1984-2000 гг.), чрескожной коронарной ангиопластики (эра коронарных вмешательств, с 2000 г. по настоящее время) (1). Однако независимо от этапа наличие СД у пациентов с ОИМ приводит к удвоению риска смерти в раннем постинфарктном периоде по сравнению с общей популяцией (рисунок 1). Проведение последних обладает рядом преимуществ в сравнении с тромболитической терапией у пациентов с ОИМ и сопутствующим СД 2 типа, а также одинаково эффективно у пациентов с/без СД. Несмотря на современные методы лечения, пациенты с СД характеризуются более высокой частотой поражения левой коронарной и/или 3 коронарных артерий, а также достоверно более высокими показателями смертности и развития острого/повторного ИМ на фоне острого коронарного синдрома независимо от проведения чрескожных коронарных вмешательств (исследование FRISC II). По данным многофакторного анализа, проведенного в группе инвазивной терапии, включающего информацию о факторах риска, количестве пораженных артерий и др., СД остается независимым предиктором смерти у пациентов с ОКС (2) (рисунок 2).
Высокая частота внутрибольничной смертности у пациентов с известным СД, госпитализированных с ОКС, отмечена во многих исследованиях (таблица 1) (3) и составляет 7-18% в первые 30 дней, 15-34% в течение 1 года и около 43% в течение 5 лет. Относительный риск общей смерти, стандартизованный по исходным характеристикам, сопутствующим заболеваниям и терапии СД, варьирует от 1,3 до 5,4 с более высокими показателями у женщин. Частота повторного ИМ, инсульта и смертности в течение 1 года после ОИМ одинакова в группах пациентов с впервые выявленным, а также известным СД (4).
Вопрос о роли гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОКС остается открытым. Пока трудно сказать, является ли гипергликемия фактором риска или прямым медиатором постинфарктных осложнений.
Широко обсуждаются в литературе две точки зрения, одна из которых заключается в том, что гипергликемия у пациентов с ОКС является следствием выраженного адренергического стресса, другая же рассматривает гипергликемию как наличие ранних недиагностированных нарушений углеводного обмена у пациентов без известного СД 2 типа.
Основными патофизиологическими механизмами, играющими важную роль в развитии ранних и отдаленных клинических исходов у пациентов с СД 2 типа, являются:
Гипергликемия увеличивает продукцию факторов воспаления моноцитами и связывание воспалительных клеток эндотелием, что может не только способствовать атерогенезу, но и приводить к нестабильности атеросклеротической бляшки. Наличие хронической гипергликемии приводит к необратимому неферментативному гликолизу циркулирующих протеинов, называемых «конечными продуктами гликолиза». Последние способствуют ряду неблагоприятных эффектов в отношении эндотелиальных и воспалительных клеток, в частности продукции цитокинов и прокоагулянтов, которые играют роль в развитии атеротромботических изменений. Помимо того, гипергликемия усиливает нежелательное влияние атерогенных субстратов, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и окисленных ЛПНП. In vitro выявлено, что гипергликемия и С-реактивный белок (СРБ) совместно увеличивают продукцию сосудистой стенкой молекул адгезии и хемотаксического фактора моноцитов (МСР-1). Это приводит к отложению клеток воспаления по ходу сосудов, способствуя нестабильности атеросклеротической бляшки. Помимо этого, гипергликемия ассоциирована с нарушенным протромботическим статусом и повышенной активацией тромбоцитов у пациентов со стабильным течением заболевания. Дисфункция эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов сопровождается снижением биологической активности оксида азота и повышенным высвобождением эндотелина, что приводит к микрососудистому спазму и снижению перфузии миокарда у пациентов с СД 2 типа и чрескожной коронарной ангиопластикой. Таким образом, наличие хронической гипергликемии может индуцировать выраженное сосудистое воспаление (5), способствовать нарушению перфузии миокарда (6) у пациентов с ОКС и, как следствие, увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений.
При изучении вклада острой и хронической гипергликемии в развитие окислительного стресса у пациентов с СД 2 типа оказалось, что основным пусковым моментом является не длительно существующая хроническая гипергликемия (или небольшие колебания глюкозы в постпрандиальном периоде), а остро возникшие колебания гликемии с широким размахом значений (7). Острое повышение гликемии оказывает множественное влияние на органы и системы. Гипергликемия у пациентов с ОИМ независимо от степени повышения глюкозы приводит к изменению энергетического метаболизма в тканях, нарушению перфузии миокарда, способствует изменению функции левого желудочка, повышению протромботических факторов, развитию воспалительных и инфекционных осложнений (таблица 2).
Терапевтические возможности метформина
Как перед врачами общей практики, так и перед другими специалистами стоят одинаковые задачи – назначить клинически обоснованное, экономически выгодное лечение, которое в то же время будет соответствовать рекомендованным стандартам, обеспечивать адекватный гликемический контроль и достоверно снижать риск осложнений.
Не вызывает сомнения факт, что подбор оптимального антигликемического режима пациенту с СД 2 типа с наличием сердечно-сосудистых заболеваний является своеобразным вызовом. Ишемическая болезнь сердца занимает лидирующие позиции в структуре смертности пациентов с СД 2 типа, что частично можно объяснить наличием инсулинорезистентности. Метформин, который является бигуанидом и относится к инсулиновым сензитайзерам, может уменьшать размер инфаркта миокарда у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа. Это единственный препарат данного класса, который применяется в клинической практике в течение длительного времени. Вследствие того, что он приводит к достоверному снижению гипергликемии, и его эффективность подтверждена во многих клинических исследованиях, метформин является препаратом первого выбора у большинства пациентов с СД 2 типа вместе с рекомендациями по изменению образа жизни, по данным Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению СД (8).
Механизм действия пока точно неясен, однако наблюдаемое достоверное снижение гипергликемии натощак вследствие уменьшения гликонеогенеза в печени и улучшения чувствительности скелетной мускулатуры может быть обусловлено снижением уровня циркулирующих свободных жирных кислот (9, 10). Предполагают, что подобное влияние медиируется путем активации аденозинмонофосфат (АМФ) протеинкиназы (11). Одним из основных преимуществ метформина перед другими классами является улучшение гликемии в сочетании с сохранением или снижением веса по причине подавления аппетита пациента (12).
Положительное влияние метформина на другие сердечно-сосудистые факторы риска можно объяснить способностью усиливать действие инсулина (12). Выявлено улучшение суррогатных маркеров сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема метформина, которое сопровождалось снижением частоты событий (12, 13). Несмотря на то что метформин является препаратом первого выбора у большинства пациентов с СД 2 типа, к сегодняшнему дню единственные проспективные данные о его влиянии на сердечно-сосудистые точки были получены в исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (применялся оригинальный метформин Глюкофаж), пациенты которого составляли группу по первичной профилактике (14). В относительно небольшой подгруппе пациентов с избыточным весом, рандомизированных в группу монотерапии метформином, частота ИМ и смерти от ИБС снизилась на 39% (р = 0,01) и 50% (р = 0,02) соответственно в сравнении с пациентами, находящимися на диете. Частота инсультов в группе метформина также была ниже в сравнении с группой, получающей препараты сульфонилмочевины или инсулин.
При анализе ретроспективных данных 8872 пациентов пожилого возраста с СД, госпитализированных с ОИМ, не было выявлено достоверного влияния на смертность в течение 1 года ни в группе метформина (относительный риск (ОР) 0,92; 95% ДИ 0,81-1,06), ни в группе тиазолидиндиона (ОР 0,92; 95% ДИ 0,80-1,05) в сравнении c препаратами сульфонилмочевины или инсулином (15). В небольшой подгруппе пациентов (n = 139), получающих лечение метформином и тиазодидиндионами, было отмечено достоверное снижение смертности через 1 год наблюдения (согласованный ОР 0,52; 95% ДИ 0,34-0,82). Однако вышеуказанные результаты требуют подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях.
С первого взгляда может показаться, что метформин снижает сердечно-сосудистый риск путем эффективного контроля уровня гликемии. Однако при ближайшем рассмотрении результатов исследования UKPDS в группе метформина снижение гликозилированного гемоглобина не отличалось от показателей, полученных в других группах лечения. Поэтому предполагают, что кардиопротективные свойства данного препарата не связаны с его антигипергликемическими эффектами (16, 17). Данное мнение подтвердилось наблюдением о том, что метформин не влияет на показатели глюкозы у грызунов, не страдающих сахарным диабетом (18), а улучшает функцию сердца после ишемии in vitro (19). Отмечено, что однократное введение препарата мышам с/без СД приводит к уменьшению размеров инфаркта миокарда без снижения показателей гликемии, даже при однократном приеме субтерапевтической дозы. Полученные данные являются клинически значимыми, так как показывают, что метформин теоретически можно назначать во время реперфузии коронарной артерии у пациентов с ишемией миокарда. Кардиопротективные свойства метформина не ограничены только возможностью снижения размера инфаркта миокарда. Он уменьшает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа при длительном использовании (14): улучшает липидный профиль, снижает проявления окислительного стресса и усиливает устойчивость сосудов (рисунок 3) (17). Все это способствует замедлению развития атеросклероза и, как следствие, предупреждает развитие инфаркта миокарда.
При проведении мета-анализа по сравнительной оценке пероральных антидиабетических препаратов в отношении длительного кардиоваскулярного риска в 40 клинических исследованиях было выявлено несомненное преимущество метформина в отношении сердечно-сосудистой смертности (ОШ 0,74, 95%ДИ 0,62-0,89), что косвенно подтверждает его протективные свойства. Достоверных различий по сердечно-сосудистой заболеваемости и общей смертности между препаратами выявлено не было (см. таблицу 3) (20). Общее число пациентов и количество исследований, вошедших в анализ, представлено в таблице 4.
В исследовании DIGAMI-2, 1181 пациент с СД 2 типа, перенесшие ИМ, наблюдались в течение 2 лет. Не выявлено достоверных различий в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости между группами, получающими инсулин, препараты сульфонилмочевины или метформин. Риск развития повторного ИМ достоверно увеличивался на фоне терапии инсулином, тогда как метформин производил протективный эффект (21).
S. Sgambato оценил влияние метформина на частоту повторного ИМ, стенокардии напряжения и других коронарных событий у 310 пациентов с ишемической кардиопатией в течение 3 лет. Не все пациенты, включенные в анализ, имели подтвержденный СД 2 типа, хотя большинство характеризовались наличием дисгликемии, 34% имели СД 2 типа, 52% – нарушение толерантности к глюкозе и только 14% имели нормальные показатели гликемии. Частота всех изучаемых исходов была достоверно ниже в группе, получающей лечение метформином, в сравнении с контрольной. Наибольшее влияние было выявлено на показатели повторного ИМ, так, в группе контроля частота составляла 8,9%, в группе метформина – 1,6%, различия были статистически достоверны (р = 0,003). Снижение частоты стенокардии напряжения на фоне лечения метформином также достигло статистической значимости (р = 0,051) (22).
Пациенты с ОКС находятся в группе риска развития повторного ИМ. Влияние метформина на ишемию миокарда оценивалось у 254 пациентов с гиперлипидемией в рамках сердечно-сосудистых заболеваний и различным гипергликемическим статусом (от гипергликемии до нормогликемии). Из общей группы была выявлена подгруппа из 42 пациентов, регулярно получающих глицерилтринитрат по поводу стенокардии напряжения. Через 6 месяцев приема метформина 33 пациента отказались от приема нитратов. Было выявлено снижение частоты миокардиальной ишемии по данным ЭКГ у 2/3 пациентов (рисунок 4) (22).
Как известно, пациенты с СД 2 типа, особенно с ИМ в анамнезе, характеризуются частым сосудистым поражением из-за распространенного атеросклероза и, как следствие, ранней сердечно-сосудистой заболеваемостью, требующей срочного вмешательства. Толщина интимы-медии сонной артерии является одним из факторов риска коронарной смерти у пациентов с заболеваниями сосудов. При исследовании толщины интимы-медии сонной артерии у пациентов с исходно повышенным значением данного показателя через 3 года наблюдения было выявлено достоверное замедление прогрессирования у пациентов, получающих метформин (0,007 ± 0,068 мм/год) в сравнении с гликлазидом (0,037 ± 0,048 мм/год) и глибенкламидом (0,056 ± 0,056 мм/год). Достоверно меньший показатель толщины интимы-медии в группе метформина наблюдался несмотря на то, что исходно пациенты этой группы характеризовались старшим возрастом и более длительным СД 2 типа (22).
Метформин улучшает периферический артериальный кровоток у пациентов с заболеваниями периферических артерий. Улучшение периферического кровотока на 17% в группе метформина наблюдалось через 3 месяца его применения, через 6 месяцев данный показатель увеличивался до 40% (р
